应《网络安全法》要求，自2017年10月1日起，未进行实名认证将不得使用互联网跟帖服务。为保障您的帐号能够正常使用，请尽快对帐号进行手机号验证，感谢您的理解与支持！

24小时热门版块排行榜    

小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 六类仿制片剂所用的原料药杂质限度的问题？
161/2返回列表12下一页
查看: 3376  |  回复: 15
只看楼主 @他人 存档 新回复提醒 (忽略) 收藏    在APP中查看

yangxiaotian

金虫 (正式写手)

[交流] 六类仿制片剂所用的原料药杂质限度的问题？ 已有10人参与

我公司仿制一个六类片剂。
参比片剂：是国外制药企业已经申请进口注册，已经批准上市，已经在销售的原研片剂。
质量标准：是已经批准的进口注册标准。
为了叙述方便，将本片剂称为 X片，其中的原料药称为X化合物。

进口标准中，X片有关物质的检测项下规定：杂质A ，杂质B均不得过0.1%。
X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，杂质B未检出。

我们选择国内多家原料药厂家的X化合物进行有关物质的检测，使用的检测方法与参比制剂的有关物质方法一致。得到的杂质含量的数据具有正确性与可比性。
检测的多个X化合物有关物质的结果为：杂质A（与参比制剂的杂质A是同一个化合物）0.05～0.08%，杂质C 0.03% ～0.06%。杂质C是原料药中有，参比制剂中没有的杂质。

我的问题：
1  选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？
2  如果选择的原料药，其杂质A的含量（0.05%）大于参比制剂中杂质A的含量（0.03%），但是小于进口标准中规定的杂质A的含量（0.1%），这样的原料药是否可用？
3  原料药中有杂质C，参比制剂中无杂质C，那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订？还是必须选择不含杂质C的原料药，作为仿制用的原料药？

希望，有相同项目经历的虫友多讨论？更希望在近两年内，针对类似项目，有成功申报经历的虫友，提出建议。
回复此楼

» 收录本帖的淘帖专辑推荐

新药研发必备资料 经典资源帖 药物工艺 制剂色谱分析
工作之余 回复 杂质分析 kebog的淘贴

» 猜你喜欢

» 本主题相关价值贴推荐，对您同样有帮助:
我为人人，人人为我。
1楼 2013-11-12 10:05:31
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖
回帖支持 ( 显示支持度最高的前 50 名 )

henryyelei

木虫 (正式写手)
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-12 15:23:27
一个个问题来吧
1、杂质A的来源要搞清楚，是工艺杂质，还是在反应合成中生成的降解杂质，如果是工艺杂质，那可以用的，因为没有 指导原则说仿制药质量必须优于参比制剂；但如果是降解杂质，那么就要结合稳定性试验综合来看这个问题，如果最终36个月不超过进口注册标准限度，那是可以用的
2、你这个0.05%与0.03%是否是归一化所得？，你这个杂质是否做过方法学，这么低的含量，重复性试验中是否就在0.03%~0.05%波动了，这个是方法的问题；如果方法没有问题，能不能用，楼上说的没错，工艺杂质可以用，降解杂质就参照我说的第一条走吧
3、进口片中没有，你的制剂中有，请确定杂质C的结构及来源，如果是工艺中带入，非降解产生，只要不过0.1%，不用定入标准，研究下就完事；如果是降解杂质，那么请老老实实做杂质的方法学全套吧，因为可能在稳定性中增长
赞一下(3人) 回复此楼
5楼2013-11-12 12:58:45
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

wachina

至尊木虫 (知名作家)
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-12 15:23:16
指导是死的，研发是灵活的，我来谈谈我的看法：
1.选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？
答：不需要，虽然X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，但他标准上的限度是不得过0.1%
2.如果选择的原料药，其杂质A的含量（0.05%）大于参比制剂中杂质A的含量（0.03%），但是小于进口标准中规定的杂质A的含量（0.1%），这样的原料药是否可用？
答：同理，可用，但你要保证这批原料做出制剂后，A的含量不会超过0.1%,尤其A是降解杂质时，尤其要注意，但我看你描述，A应该只是工艺杂质
3.原料药中有杂质C，参比制剂中无杂质C，那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订？还是必须选择不含杂质C的原料药，作为仿制用的原料药？
答：杂质C可作为未知杂质处理，控制在0.1%以下即可，除非这个杂质有基因毒性、遗传毒性除外

当然假如你公司做的产品，杂质优于市售制剂，那更是理想不过了

[ Last edited by wachina on 2013-11-12 at 12:37 ]
赞一下(2人) 回复此楼

» 本帖已获得的红花（最新10朵）

yangxiaotian
3楼2013-11-12 12:35:51
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

News

专家顾问 (职业作家)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
1、有标准吗？有的话，符合药典标准或者注册标准就可以用。
2、回答如1；这个杂质A是否为降解产物呢？如果不是就没关系，如果是那就不好搞。
3、杂质C是个什么东西呢？降解产物还是工艺杂质？研究还是要做的，做降解实验就可以初步推断其是降解产物还是工艺杂质。小试阶段，杂质尽可能都积上，积累实验数据，后期再修订质量标准里的杂质项目和限度。
你在看看CDE张玉琥的电子刊物，讲的和这个相关。
赞一下(1人) 回复此楼
水滴石穿！！
4楼2013-11-12 12:49:59
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

linglingF8

金虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
检测的多个X化合物有关物质的结果为：杂质A（与参比制剂的杂质A是同一个化合物）0.05～0.08%，杂质C 0.03% ～0.06%。杂质C是原料药中有，参比制剂中没有的杂质。
以上信息是指参比制剂中没有此杂，标准也同样未进行规定？
需要做一件事：做参比制剂的稳定性（市场上放置24个月的样品，或更长时间），确认是否有此杂，如果没有，制剂中不可以带此杂质。
国内购买的原料中有杂质C，这个是进口原料药标准中规定的杂质？如果没有请查阅此杂质的文献资料，并要一下原料药的研究资料：工艺、杂质追踪等情况的资料，明确出杂质的来源，找到合理的工艺去除此杂（可以要求原料供应商去做）。
原研片的进口注册标准中的杂质限度为货架期限度，至于放行限度，请自己做过稳定性后，整理资料并证明货架期和放行是一致的，那么制剂的0天的结果就可以灵活一些。
仿制药重要的是一致性评价，以上的关注属于有关物质研究关注的细节，一切以可控性及安全性出发就会通过CDE的什么，也会在众多的资料中脱颖而出，祝成功！
赞一下(1人) 回复此楼
作有责任的制药人
6楼2013-11-14 09:39:08
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖
普通回帖

顾莫柔

金虫 (正式写手)
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-12 15:23:08
这个问题有点多，参考ICH指导原则来吧，白纸黑字，也更官方。见附件（原料和制剂的杂质要求）。
赞一下 回复此楼

» 本帖附件资源列表

  • 欢迎监督和反馈：小木虫仅提供交流平台，不对该内容负责。
    本内容由用户自主发布，如果其内容涉及到知识产权问题，其责任在于用户本人，如对版权有异议，请联系邮箱：xiaomuchong@tal.com
  • 附件 1 : Q3a新原料药杂质要求.pdf
    • 2013-11-12 11:40:23, 467.62 K
  • 附件 2 : Q3b新制剂的杂质要求.pdf
    • 2013-11-12 11:40:26, 356.12 K

» 本帖已获得的红花（最新10朵）

yangxiaotian
矫情的不是我是生活，残忍的不是我是很多。
2楼2013-11-12 11:39:47
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

yangxiaotian

金虫 (正式写手)
送红花一朵
引用回帖:
2楼: Originally posted by 顾莫柔 at 2013-11-12 11:39:47
这个问题有点多，参考ICH指导原则来吧，白纸黑字，也更官方。见附件（原料和制剂的杂质要求）。

感谢你的积极回复，但是，你提供的资料，我早就看过了。这些ICH的资料是针对新药研发的，我这个项目是六类的仿制药。仿制药研发，首要关注与参比制剂的质量一致性。这些ICH文件只起辅助作用。
赞一下 回复此楼
我为人人，人人为我。
7楼2013-11-15 11:08:59
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

yangxiaotian

金虫 (正式写手)
送红花一朵
引用回帖:
3楼: Originally posted by wachina at 2013-11-12 12:35:51
指导是死的，研发是灵活的，我来谈谈我的看法：
1.选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？
答：不需要，虽然X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，但他标准上的限度 ...

这位大哥，看懂了我帖子的内容。回复的结论也是我想看到的内容。你回复的内容，我早已经知道了。我之所以，在这里发帖提出仿制药中原料药如何选择，选择的原料药杂质限度多少的问题。是因为，现在我得到的信息（2011年就知道）是审评中心，针对六类仿制药研发项目，更强调仿制品与参比制剂质量的一致性。即所谓的“访产品，而不是仿标准”，这句话的意思就是，自己仿制品的质量应与被仿品（参比制剂）的质量一致才可以。这个“质量一致”，重点就是杂质谱的一致。即参比制剂中有几个杂质，每个杂质的含量是多少。自己的仿制品的杂质也应该一样。而不是保证自己仿制品的杂质符合参比制剂标准（一般都是进口标准）就可以的。
例如：参比制剂的进口标准规定--制剂中杂质A ，杂质B均不得过0.1%。参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，杂质B未检出。
针对这个结论，自己的仿制品中杂质也应该是 杂质A  0.03%，杂质B未检出。这样才是与参比制剂的质量一致啊。如果这样是正确的，表达了“质量一致”，那么，选择的原料药中 杂质A肯定也不能过  0.03%了。否则，用杂质A超过0.03%的原料药做仿制品，得到的仿制品中杂质A，很可能就超过0.03%了。如果这样，怎么还可以保证 与参比制剂的“质量一致”呢？
不知道，大家是否看懂我的说法了。呵呵，，欢迎讨论。
赞一下 回复此楼
我为人人，人人为我。
8楼2013-11-15 11:20:12
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

yangxiaotian

金虫 (正式写手)
补充说明啊，现在仿制六类药，强调是“仿制品与参比制剂质量的一致性”，是“访产品，而不是仿标准”，希望大家就这个话题，最好结合已经申报成功或正在研发的仿制项目，展开讨论。
赞一下 回复此楼
我为人人，人人为我。
9楼2013-11-15 11:24:02
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

顾莫柔

金虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
8楼: Originally posted by yangxiaotian at 2013-11-15 11:20:12
这位大哥，看懂了我帖子的内容。回复的结论也是我想看到的内容。你回复的内容，我早已经知道了。我之所以，在这里发帖提出仿制药中原料药如何选择，选择的原料药杂质限度多少的问题。是因为，现在我得到的信息（20 ...

楼主说的很详细，我不保证我的回答有帮助，但也习惯性的讨论一下：
如例，参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，杂质B未检出。是否也要原料杂质A  0.03%，杂质B未检出？个人认为这个限度有点过窄，在工艺路线里，原料做成制剂，它不可能杂质大小、数量一层不变，因为中间可能引进或反应出更多其他杂质。我觉得原料标准只要符合杂质A ，杂质B均不得过0.1%即可（前提是杂质谱要一样）；至于制剂与参比同理，（强调：保证杂质谱一定要一样），保证这个与制剂中杂质A ，杂质B均不得过0.1%的前提，制剂与参比制剂一起放稳定性考察，如果在限度内，且制剂杂质增长速度与参比制剂相当甚至更慢且满足杂质A ，杂质B均不得过0.1%条件岂不更好？仿制剂不是仿标准，仿制剂不是完全定死，是看质量！如果别人杂质开始很小，却在各种条件下增长剧烈，熟好？
浅薄意见，望楼主指正！
赞一下 回复此楼
矫情的不是我是生活，残忍的不是我是很多。
10楼2013-11-15 11:55:03
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖
相关版块跳转 我要订阅楼主 yangxiaotian 的主题更新
161/2返回列表12下一页
普通表情 龙 兔 虎 猫 高级回复 (可上传附件)
信息提示
关闭
请填处理意见
关闭