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yangxiaotian金虫 (正式写手)
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六类仿制片剂所用的原料药杂质限度的问题？ 已有10人参与
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我公司仿制一个六类片剂。 参比片剂：是国外制药企业已经申请进口注册，已经批准上市，已经在销售的原研片剂。 质量标准：是已经批准的进口注册标准。 为了叙述方便，将本片剂称为 X片，其中的原料药称为X化合物。 进口标准中，X片有关物质的检测项下规定：杂质A ，杂质B均不得过0.1%。 X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A 0.03%，杂质B未检出。 我们选择国内多家原料药厂家的X化合物进行有关物质的检测，使用的检测方法与参比制剂的有关物质方法一致。得到的杂质含量的数据具有正确性与可比性。 检测的多个X化合物有关物质的结果为：杂质A（与参比制剂的杂质A是同一个化合物）0.05～0.08%，杂质C 0.03% ～0.06%。杂质C是原料药中有，参比制剂中没有的杂质。 我的问题： 1 选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？ 2 如果选择的原料药，其杂质A的含量（0.05%）大于参比制剂中杂质A的含量（0.03%），但是小于进口标准中规定的杂质A的含量（0.1%），这样的原料药是否可用？ 3 原料药中有杂质C，参比制剂中无杂质C，那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订？还是必须选择不含杂质C的原料药，作为仿制用的原料药？ 希望，有相同项目经历的虫友多讨论？更希望在近两年内，针对类似项目，有成功申报经历的虫友，提出建议。 |
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一个个问题来吧 1、杂质A的来源要搞清楚，是工艺杂质，还是在反应合成中生成的降解杂质，如果是工艺杂质，那可以用的，因为没有 指导原则说仿制药质量必须优于参比制剂；但如果是降解杂质，那么就要结合稳定性试验综合来看这个问题，如果最终36个月不超过进口注册标准限度，那是可以用的 2、你这个0.05%与0.03%是否是归一化所得？，你这个杂质是否做过方法学，这么低的含量，重复性试验中是否就在0.03%~0.05%波动了，这个是方法的问题；如果方法没有问题，能不能用，楼上说的没错，工艺杂质可以用，降解杂质就参照我说的第一条走吧 3、进口片中没有，你的制剂中有，请确定杂质C的结构及来源，如果是工艺中带入，非降解产生，只要不过0.1%，不用定入标准，研究下就完事；如果是降解杂质，那么请老老实实做杂质的方法学全套吧，因为可能在稳定性中增长 |
5楼2013-11-12 12:58:45
wachina
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指导是死的，研发是灵活的，我来谈谈我的看法： 1.选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？ 答：不需要，虽然X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A 0.03%，但他标准上的限度是不得过0.1% 2.如果选择的原料药，其杂质A的含量（0.05%）大于参比制剂中杂质A的含量（0.03%），但是小于进口标准中规定的杂质A的含量（0.1%），这样的原料药是否可用？ 答：同理，可用，但你要保证这批原料做出制剂后，A的含量不会超过0.1%,尤其A是降解杂质时，尤其要注意，但我看你描述，A应该只是工艺杂质 3.原料药中有杂质C，参比制剂中无杂质C，那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订？还是必须选择不含杂质C的原料药，作为仿制用的原料药？ 答：杂质C可作为未知杂质处理，控制在0.1%以下即可，除非这个杂质有基因毒性、遗传毒性除外 当然假如你公司做的产品，杂质优于市售制剂，那更是理想不过了 [ Last edited by wachina on 2013-11-12 at 12:37 ] |
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3楼2013-11-12 12:35:51
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4楼2013-11-12 12:49:59
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检测的多个X化合物有关物质的结果为：杂质A（与参比制剂的杂质A是同一个化合物）0.05～0.08%，杂质C 0.03% ～0.06%。杂质C是原料药中有，参比制剂中没有的杂质。 以上信息是指参比制剂中没有此杂，标准也同样未进行规定？ 需要做一件事：做参比制剂的稳定性（市场上放置24个月的样品，或更长时间），确认是否有此杂，如果没有，制剂中不可以带此杂质。 国内购买的原料中有杂质C，这个是进口原料药标准中规定的杂质？如果没有请查阅此杂质的文献资料，并要一下原料药的研究资料：工艺、杂质追踪等情况的资料，明确出杂质的来源，找到合理的工艺去除此杂（可以要求原料供应商去做）。 原研片的进口注册标准中的杂质限度为货架期限度，至于放行限度，请自己做过稳定性后，整理资料并证明货架期和放行是一致的，那么制剂的0天的结果就可以灵活一些。 仿制药重要的是一致性评价，以上的关注属于有关物质研究关注的细节，一切以可控性及安全性出发就会通过CDE的什么，也会在众多的资料中脱颖而出，祝成功！ |
6楼2013-11-14 09:39:08
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河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-12 15:23:08
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河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-12 15:23:08
| 这个问题有点多，参考ICH指导原则来吧，白纸黑字，也更官方。见附件（原料和制剂的杂质要求）。 |
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欢迎监督和反馈：小木虫仅提供交流平台，不对该内容负责。
本内容由用户自主发布，如果其内容涉及到知识产权问题，其责任在于用户本人，如对版权有异议，请联系邮箱：xiaomuchong@tal.com - 附件 1 : Q3a新原料药杂质要求.pdf
- 附件 2 : Q3b新制剂的杂质要求.pdf
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2013-11-12 11:40:26, 356.12 K
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2楼2013-11-12 11:39:47
yangxiaotian
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7楼2013-11-15 11:08:59
yangxiaotian
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这位大哥，看懂了我帖子的内容。回复的结论也是我想看到的内容。你回复的内容，我早已经知道了。我之所以，在这里发帖提出仿制药中原料药如何选择，选择的原料药杂质限度多少的问题。是因为，现在我得到的信息（2011年就知道）是审评中心，针对六类仿制药研发项目，更强调仿制品与参比制剂质量的一致性。即所谓的“访产品，而不是仿标准”，这句话的意思就是，自己仿制品的质量应与被仿品（参比制剂）的质量一致才可以。这个“质量一致”，重点就是杂质谱的一致。即参比制剂中有几个杂质，每个杂质的含量是多少。自己的仿制品的杂质也应该一样。而不是保证自己仿制品的杂质符合参比制剂标准（一般都是进口标准）就可以的。 例如：参比制剂的进口标准规定--制剂中杂质A ，杂质B均不得过0.1%。参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A 0.03%，杂质B未检出。 针对这个结论，自己的仿制品中杂质也应该是 杂质A 0.03%，杂质B未检出。这样才是与参比制剂的质量一致啊。如果这样是正确的，表达了“质量一致”，那么，选择的原料药中 杂质A肯定也不能过 0.03%了。否则，用杂质A超过0.03%的原料药做仿制品，得到的仿制品中杂质A，很可能就超过0.03%了。如果这样，怎么还可以保证 与参比制剂的“质量一致”呢？ 不知道，大家是否看懂我的说法了。呵呵，，欢迎讨论。 |
8楼2013-11-15 11:20:12
yangxiaotian
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9楼2013-11-15 11:24:02
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楼主说的很详细，我不保证我的回答有帮助，但也习惯性的讨论一下： 如例，参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A 0.03%，杂质B未检出。是否也要原料杂质A 0.03%，杂质B未检出？个人认为这个限度有点过窄，在工艺路线里，原料做成制剂，它不可能杂质大小、数量一层不变，因为中间可能引进或反应出更多其他杂质。我觉得原料标准只要符合杂质A ，杂质B均不得过0.1%即可（前提是杂质谱要一样）；至于制剂与参比同理，（强调：保证杂质谱一定要一样），保证这个与制剂中杂质A ，杂质B均不得过0.1%的前提，制剂与参比制剂一起放稳定性考察，如果在限度内，且制剂杂质增长速度与参比制剂相当甚至更慢且满足杂质A ，杂质B均不得过0.1%条件岂不更好？仿制剂不是仿标准，仿制剂不是完全定死，是看质量！如果别人杂质开始很小，却在各种条件下增长剧烈，熟好？ 浅薄意见，望楼主指正！ |
10楼2013-11-15 11:55:03
