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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 六类仿制片剂所用的原料药杂质限度的问题？
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yangxiaotian

金虫 (正式写手)

[交流] 六类仿制片剂所用的原料药杂质限度的问题？ 已有10人参与

我公司仿制一个六类片剂。
参比片剂：是国外制药企业已经申请进口注册，已经批准上市，已经在销售的原研片剂。
质量标准：是已经批准的进口注册标准。
为了叙述方便，将本片剂称为 X片，其中的原料药称为X化合物。

进口标准中，X片有关物质的检测项下规定：杂质A ，杂质B均不得过0.1%。
X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，杂质B未检出。

我们选择国内多家原料药厂家的X化合物进行有关物质的检测，使用的检测方法与参比制剂的有关物质方法一致。得到的杂质含量的数据具有正确性与可比性。
检测的多个X化合物有关物质的结果为：杂质A（与参比制剂的杂质A是同一个化合物）0.05～0.08%，杂质C 0.03% ～0.06%。杂质C是原料药中有，参比制剂中没有的杂质。

我的问题：
1  选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？
2  如果选择的原料药，其杂质A的含量（0.05%）大于参比制剂中杂质A的含量（0.03%），但是小于进口标准中规定的杂质A的含量（0.1%），这样的原料药是否可用？
3  原料药中有杂质C，参比制剂中无杂质C，那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订？还是必须选择不含杂质C的原料药，作为仿制用的原料药？

希望，有相同项目经历的虫友多讨论？更希望在近两年内，针对类似项目，有成功申报经历的虫友，提出建议。
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我为人人，人人为我。
1楼 2013-11-12 10:05:31
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yangxiaotian

金虫 (正式写手)
送红花一朵
引用回帖:
3楼: Originally posted by wachina at 2013-11-12 12:35:51
指导是死的，研发是灵活的，我来谈谈我的看法：
1.选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？
答：不需要，虽然X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，但他标准上的限度 ...

这位大哥，看懂了我帖子的内容。回复的结论也是我想看到的内容。你回复的内容，我早已经知道了。我之所以，在这里发帖提出仿制药中原料药如何选择，选择的原料药杂质限度多少的问题。是因为，现在我得到的信息（2011年就知道）是审评中心，针对六类仿制药研发项目，更强调仿制品与参比制剂质量的一致性。即所谓的“访产品，而不是仿标准”，这句话的意思就是，自己仿制品的质量应与被仿品（参比制剂）的质量一致才可以。这个“质量一致”，重点就是杂质谱的一致。即参比制剂中有几个杂质，每个杂质的含量是多少。自己的仿制品的杂质也应该一样。而不是保证自己仿制品的杂质符合参比制剂标准（一般都是进口标准）就可以的。
例如：参比制剂的进口标准规定--制剂中杂质A ，杂质B均不得过0.1%。参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，杂质B未检出。
针对这个结论，自己的仿制品中杂质也应该是 杂质A  0.03%，杂质B未检出。这样才是与参比制剂的质量一致啊。如果这样是正确的，表达了“质量一致”，那么，选择的原料药中 杂质A肯定也不能过  0.03%了。否则，用杂质A超过0.03%的原料药做仿制品，得到的仿制品中杂质A，很可能就超过0.03%了。如果这样，怎么还可以保证 与参比制剂的“质量一致”呢？
不知道，大家是否看懂我的说法了。呵呵，，欢迎讨论。
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我为人人，人人为我。
8楼2013-11-15 11:20:12
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顾莫柔

金虫 (正式写手)
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-12 15:23:08
这个问题有点多，参考ICH指导原则来吧，白纸黑字，也更官方。见附件（原料和制剂的杂质要求）。
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  • 附件 1 : Q3a新原料药杂质要求.pdf
    • 2013-11-12 11:40:23, 467.62 K
  • 附件 2 : Q3b新制剂的杂质要求.pdf
    • 2013-11-12 11:40:26, 356.12 K

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yangxiaotian
矫情的不是我是生活，残忍的不是我是很多。
2楼2013-11-12 11:39:47
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wachina

至尊木虫 (知名作家)
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-12 15:23:16
指导是死的，研发是灵活的，我来谈谈我的看法：
1.选择的原料药，其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量？
答：不需要，虽然X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为：杂质A  0.03%，但他标准上的限度是不得过0.1%
2.如果选择的原料药，其杂质A的含量（0.05%）大于参比制剂中杂质A的含量（0.03%），但是小于进口标准中规定的杂质A的含量（0.1%），这样的原料药是否可用？
答：同理，可用，但你要保证这批原料做出制剂后，A的含量不会超过0.1%,尤其A是降解杂质时，尤其要注意，但我看你描述，A应该只是工艺杂质
3.原料药中有杂质C，参比制剂中无杂质C，那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订？还是必须选择不含杂质C的原料药，作为仿制用的原料药？
答：杂质C可作为未知杂质处理，控制在0.1%以下即可，除非这个杂质有基因毒性、遗传毒性除外

当然假如你公司做的产品，杂质优于市售制剂，那更是理想不过了

[ Last edited by wachina on 2013-11-12 at 12:37 ]
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yangxiaotian
3楼2013-11-12 12:35:51
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专家顾问 (职业作家)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
1、有标准吗？有的话，符合药典标准或者注册标准就可以用。
2、回答如1；这个杂质A是否为降解产物呢？如果不是就没关系，如果是那就不好搞。
3、杂质C是个什么东西呢？降解产物还是工艺杂质？研究还是要做的，做降解实验就可以初步推断其是降解产物还是工艺杂质。小试阶段，杂质尽可能都积上，积累实验数据，后期再修订质量标准里的杂质项目和限度。
你在看看CDE张玉琥的电子刊物，讲的和这个相关。
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水滴石穿！！
4楼2013-11-12 12:49:59
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