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消耗微量API，便可预测早期研发阶段的HME工艺可行性
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摘要：无定形固体分散体（ASD）被广泛用于提高难溶性药物的溶解度。在各类商业化生产工艺中，热熔挤出技术（HME）因环境影响更小、空间占用更低、成本低廉、可连续生产且易于放大，相比喷雾干燥愈发受到青睐。然而，受限于最小批量要求与原料药（API）供应量不匹配，热熔挤出技术在药物早期研发阶段的应用仍不充分。 为填补这一空白，本研究以恩考芬尼（ENC）为模型药物，开发并验证了一套低物料消耗的工作流程，可用于早期研发阶段的热熔挤出可行性评估，目标原料药消耗量低于 1 g。研究首先采用微扰链统计缔合流体理论（PC-SAFT）作为计算机模拟手段，预测药物与聚合物的相容性，筛选出适配的聚合物体系，并划定合理的工艺操作设计空间；随后采用真空压缩成型技术（VCM）这一低耗料方法制备多组处方，通过固态表征（无定形 / 晶型状态）、化学纯度（热降解情况）及非漏槽溶出行为，对 PC-SAFT 的预测结果进行实验验证。 本研究共评估了四种聚合物：索鲁普斯（Soluplus, SP）、聚乙烯吡咯烷酮 - 醋酸乙烯酯共聚物（PVPVA）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）以及 Affinisol 牌羟丙甲纤维素（HPMC）。PC-SAFT 模拟与 VCM 筛选结果表明，PVPVA 与 SP 是相容性最优的两种聚合物，可在更低温度下实现恩考芬尼的加工，从而降低药物及聚合物的热降解风险；降解分析显示，以 HPMCAS 为载体的无定形固体分散体热稳定性最差；非漏槽溶出性能排序为：PVPVA 载体 ASD ＞ HPMCAS 载体 ASD ＞ HPMC 载体 ASD ＞ SP 载体 ASD。 综合各项性能，PVPVA 被选为最优载体聚合物，这一结果与当前市售恩考芬尼无定形固体制剂的处方一致。值得注意的是，整套工作流程的原料药消耗量不足 500 mg，充分证明其适用于药物早期研发阶段。这种计算与实验一体化的方法可在低原料药消耗的前提下完成热熔挤出可行性评估，推动热熔挤出技术更早介入药物研发流程，有望缩短无定形固体分散体从研发到可放大商业化生产的周期。 关键词：热熔挤出、处方前筛选、无定形固体分散体、VCM真空压缩成型  |
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2026-08-03 14:46:40, 3.31 M
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