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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 资料求助 » 如果杂质可以控制在0.1%以下，还要定性么
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)

[求助] 如果杂质可以控制在0.1%以下，还要定性么

最近在做一个项目，很有特点。起始原料就是一个原料药A，经过一步反应合成原料药B。工艺很简洁。
虽然反应只有一步，但有十几个未知杂质，小试没有定性，通过多次精制得到合格产品，杂质控制在0.1%以下。在准备中试时，注册提出杂质控制在0.1%以下，还是要做杂质研究  。如果什么都不知道，说明对工艺没有完全理解，注册时也很难解释。是否一定要这样。把十几个未知杂质定出来太难了，已经做过一些工作，推测的都不是。
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1楼 2011-08-27 17:19:12
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回帖支持 ( 显示支持度最高的前 50 名 )

hardee

铁杆木虫 (知名作家)

此草有主~

【答案】应助回帖

jingqili(金币+4): 谢谢 解答 2011-08-29 08:12:11
引用回帖:
12楼: Originally posted by jingqili at 2011-08-28 16:40:07:
我也以为我懂了 或者我还没表达清楚问题所在 但是注册部门要求小于0.05%也要研究 我怎么说服他们 他们的理由是关于未知杂质什么都不知道 无法和官方解释
采用新的工艺 药典收录杂质都已定性排除 采用药典分析 ...

闹了半天，原来是你们公司的注册部门在跟自己过不去啊。呵呵，不过这样严于律己也挺好

于工艺或处方的不同导致在研产品与已上市同品种产品的杂质种类不同，仿制产品中新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度，或在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。为了保证产品的安全性，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。

                                                     ——《化学药物杂质研究技术指导原则》

如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。

                                                    ——《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》

4.1.3 已知杂质水平未超过被仿品， 但出现新杂质。
虽然已知杂质含量不超过被仿品，但杂质谱与被仿品不一致，出现含量超过鉴定限度的新杂质。这种情况下，首先需要鉴定新杂质的结构，可采用合成或分离技术获得杂质样品，再通过适当的测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构。在获得杂质的结构信息后，进一步分析产生新杂质的原因，通过改进工艺降低其含量至鉴定限度以下。

                                             ——《仿制药有关物质研究的特点及研究思路》

根据以上指导原则，如果你们的新杂质含量低于合理限度，是没必要做安全性研究的。但是这个含量怎样测得准，也是个问题。我想这是你们公司注册部们要求你们研究的原因——单单使用面积归一法显然是不行的。我想，主要的工作应该是在你们公司的分析部。
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安得促膝，可共平生。
13楼2011-08-28 21:28:58
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fff1981

金虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

jingqili(金币+1): 有道理 实际较难 分析是按药典 2011-08-31 12:08:07
1、一步反应竟然生成这么多杂质，表明你的合成方法、工艺条件本身就有很大问题，应当在弄清楚杂质产生机理的基础上进行工艺优化；
2、检查一下你的分析方法有没有问题；
3、不要妄想通过精制来除杂，精制除杂是最不保险的，应当制定严格的粗品质量标准，符合质量标准的粗品经过精制才能得到合格产品；
4、<0.05%的杂质不用报告，0.05%~0.10%要报告并且应时常关注，不过最好是能够知道它的结构，实在不行，也应该知道影响该杂质含量的因素
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20楼2011-08-31 08:42:00
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普通回帖

News

专家顾问 (职业作家)

【答案】应助回帖

要不你读读ICH关于有关物质的资料吧，可能对你有用。
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水滴石穿！！
2楼2011-08-27 18:56:22
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)
ICH 0.1%以下可以不定性
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3楼2011-08-27 19:09:41
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hardee

铁杆木虫 (知名作家)

此草有主~

【答案】应助回帖

★
zhychen2008(金币+1): 感谢回帖交流 2011-08-28 12:08:31
jingqili(金币+1): 2011-08-28 13:41:59
你的表述不准确，具体参看以下《化学药物杂质研究指导原则》附录：
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安得促膝，可共平生。
4楼2011-08-28 08:36:56
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)
这个我也看了 q3a fda关于杂质的指导原则也是以此为基础 但具体个案怎样处理 就像我提问的
我常说每个人心里都有一个gmp 因为它只是规定大的原则 具体怎样理解 往往最后是领导说了算 所以每个企业的质量体系 文件可能都不尽相同
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5楼2011-08-28 11:00:39
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)
这个原料药 最大日剂量大于2g 限度应是在0.05% 精制也能达到限度以下
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6楼2011-08-28 11:03:31
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hardee

铁杆木虫 (知名作家)

此草有主~
嗯，具体个案肯定是具体分析。某些具有基因遗传毒性的杂质，要求就更为严格了。
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安得促膝，可共平生。
7楼2011-08-28 12:54:46
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gwmgyp

版主 (知名作家)

搬砖将

优秀版主优秀版主

【答案】应助回帖

jingqili(金币+1): 2011-08-28 13:41:42
引用回帖:
1楼: Originally posted by jingqili at 2011-08-27 17:19:12:
最近在做一个项目，很有特点。起始原料就是一个原料药A，经过一步反应合成原料药B。工艺很简洁。
虽然反应只有一步，但有十几个未知杂质，小试没有定性，通过多次精制得到合格产品，杂质控制在0.1%以下。在准备中 ...

好好看看ICH中关于杂质的要求，杂质的三个阈值基本是由日服用量来决定的，特殊的，如果某个杂质的结构属于毒性化合物库中的东西，就只好做毒理试验来确定药品中可允许接受的限值了
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gwmgyp
8楼2011-08-28 13:22:36
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)
楼上几个回复都没有具体回复我的问题 或者是我已知的 我在4、5楼有进一步的说明
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9楼2011-08-28 13:38:20
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)
关于基因毒性杂质的问题 那就进入死循环了 或者另一个问题 只有把未知杂质都定性了 才可能进一步分析 但是和上述指导又有矛盾
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10楼2011-08-28 13:44:36
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