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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 未知杂质含量很高需要定性和定量吗？
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喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)

[交流] 未知杂质含量很高需要定性和定量吗？

各位战友：现在遇到一个问题，做仿制药， 仿制药没有杂质标准，仅有的2篇文献也测不到杂质，查询过美国药典也米有，目前自己摸索到一个比较好的方法，测定原研含有5种未知杂质，而且其中3种杂质含量超过0.5%（百分面积法算的）；自研的片子有4种（与原研的4种相同），同样的3种杂质含量也超过0.5%.鉴于这3种杂质含量很高，但是又是未知的，想请教一下，有必要对这3种杂质进行结构鉴定并且自行合成杂质对照品进行定量吗？
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1楼 2012-10-31 14:27:22
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回帖置顶 ( 共有1个 )

hardee

铁杆木虫 (知名作家)
★ ★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
zhychen2008: 金币+1, DRDEPI+1, 感谢回帖交流 2012-10-31 20:46:41
这个品种也没有进口注册标准吗？
若对比研究结果显示杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，各杂质含量不超过被仿品，无含量超过鉴定限度的新杂质。这种情况说明试制品的杂质控制达到了预期目标。这种情况下，应该是不需要对这些“超标”的杂质进行毒理研究的。但是定性就显得有必要。你们在工艺开发阶段应该对它们进行研究，明确它们究竟是工艺杂质还是降解杂质，工艺本身对这些杂质的形成是否有直接影响等等。
如果你告诉我品种名称，我可以帮你查一下相关资料
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喵喵与咩咩
10楼2012-10-31 17:17:48
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hardee

铁杆木虫 (知名作家)
引用回帖:
18楼: Originally posted by smiler025 at 2012-11-01 08:49:22
第二张图的来源是哪里啊？谢谢...

http://www.drugfuture.com/standard/
用中文查即是。
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20楼2012-11-01 09:09:50
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小狼851226

木虫 (正式写手)
★ ★ ★ ★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
zhychen2008: 金币+3, 感谢回帖交流 2012-10-31 17:09:54
肯定是要做的！原研单位在研究过程中肯定对杂质有相关的描述。可以查找相关文献报道判断杂质的种类。最好的方式还是破坏出比较纯的杂质，进行定性后判断是否需要将限度定在合适的范围。有些药物是在原料中进行了杂质控制，杂质在制剂中不增长。所以在制剂中没有进行控制，但不能说没有研究。
鉴于楼主所述情况，建议查询该品种杂质报道情况，做制备，定性，研究，限度控制。
个人意见，仅供参考。
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7楼2012-10-31 15:37:25
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akosrios

铁杆木虫 (知名作家)
★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
跟原研究的制剂比较一下

如果有新的估计不研究是过不了关的
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8楼2012-10-31 16:48:03
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普通回帖

marktiger

至尊木虫 (职业作家)
★ ★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
zhychen2008: 金币+1, 多谢参与 2012-10-31 17:08:21
建议还是做一下。或者和官方机构咨询一下。
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2楼2012-10-31 14:35:09
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喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)
引用回帖:
2楼: Originally posted by marktiger at 2012-10-31 14:35:09
建议还是做一下。或者和官方机构咨询一下。

谢谢您的回复！真心不想做啊，很麻烦啊，估计还要做药理毒理吧。。。原研就是一个含量，怎么到了我们这要做这么多了呢。。悲剧的。。。
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3楼2012-10-31 14:48:42
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品诗十四行

木虫 (著名写手)
★ ★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
zhychen2008: 金币+1, 多谢参与 2012-10-31 17:08:43
定性、控制量小于0.1%，一般还要求做出来
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4楼2012-10-31 14:53:58
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zhangfangj

木虫 (正式写手)
★ ★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
zhychen2008: 金币+1, 多谢参与 2012-10-31 17:08:54
超过0.1%的都要定性、定量的，还是想法除掉为好。
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6楼2012-10-31 15:36:46
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喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)
引用回帖:
8楼: Originally posted by akosrios at 2012-10-31 16:48:03
跟原研究的制剂比较一下

如果有新的估计不研究是过不了关的

没有新的，种类比原研少一个，量也比它少，就是查不到它的杂质标准，只有含量，文献也没有的，悲催的
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9楼2012-10-31 17:02:27
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喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)
送鲜花一朵
引用回帖:
10楼: Originally posted by hardee at 2012-10-31 17:17:48
这个品种也没有进口注册标准吗？
若对比研究结果显示杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，各杂质含量不超过被仿品，无含量超过鉴定限度的新杂质。这种情况说明试制品的杂质控制达到了预期目标。这种情况下，应 ...

那就麻烦您了，这个叫“盐酸氨基葡萄糖”。O(∩_∩)O谢谢您了哈
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11楼2012-10-31 18:24:44
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hardee

铁杆木虫 (知名作家)
★ ★
zhychen2008: 金币+2, 感谢回帖交流 2012-10-31 20:47:16
引用回帖:
11楼: Originally posted by 喵喵与咩咩 at 2012-10-31 18:24:44
那就麻烦您了，这个叫“盐酸氨基葡萄糖”。O(∩_∩)O谢谢您了哈...

这个药不是有很多标准了吗？USP、EP、BP、中国新药转正、进口注册标准，全都应有尽有啊！





[ Last edited by hardee on 2012-10-31 at 19:34 ]
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12楼2012-10-31 19:31:39
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zhaochao1988

木虫 (小有名气)
★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
学习了

[ 发自手机版 http://muchong.com/3g ]
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13楼2012-10-31 19:35:10
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zhaochao1988

木虫 (小有名气)
学习了

[ 发自手机版 http://muchong.com/3g ]
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14楼2012-10-31 19:36:04
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喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)
引用回帖:
12楼: Originally posted by hardee at 2012-10-31 19:31:39
这个药不是有很多标准了吗？USP、EP、BP、中国新药转正、进口注册标准，全都应有尽有啊！

5b/4c/891544_1351683256_310.png|1

3d/80/891544_1351683261_610.png|3
...

谢谢！可否告知以上内容的网址是多少？。。。我想去查询一下
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15楼2012-10-31 22:05:36
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smiler025

木虫 (著名写手)
★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
引用回帖:
12楼: Originally posted by hardee at 2012-10-31 19:31:39
这个药不是有很多标准了吗？USP、EP、BP、中国新药转正、进口注册标准，全都应有尽有啊！

5b/4c/891544_1351683256_310.png|1

3d/80/891544_1351683261_610.png|3
...

第二张图的来源是哪里啊？谢谢
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18楼2012-11-01 08:49:22
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hardee

铁杆木虫 (知名作家)
引用回帖:
15楼: Originally posted by 喵喵与咩咩 at 2012-10-31 22:05:36
谢谢！可否告知以上内容的网址是多少？。。。我想去查询一下...

http://www.drugfuture.com/standard/
分别用英文和中文查。
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19楼2012-11-01 09:09:31
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wanghq121

至尊木虫 (著名写手)
★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
一般的话，已知杂质超过0.1%的话，需要进行结构确认。
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21楼2012-11-01 09:14:41
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smiler025

木虫 (著名写手)
引用回帖:
20楼: Originally posted by hardee at 2012-11-01 09:09:50
http://www.drugfuture.com/standard/
用中文查即是。...

哦，非常感谢，我说第一张眼熟，第二张没见过呢，谢谢你啊
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22楼2012-11-01 09:20:32
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heyugudu

银虫 (正式写手)
★ ★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
喵喵与咩咩: 金币+1, 哦，好的，O(∩_∩)O谢谢 2012-11-02 10:23:43
建议你做一下液质，看一下各杂质结构，但是不用定量分析，如果你的样品要做总杂和单杂，那么久需要控制一下了，建议你查询一下EP或者BP还有其他各国药典，不要遗漏。
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23楼2012-11-01 16:02:59
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zihuadd

木虫 (正式写手)
★
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
引用回帖:
3楼: Originally posted by 喵喵与咩咩 at 2012-10-31 14:48:42
谢谢您的回复！真心不想做啊，很麻烦啊，估计还要做药理毒理吧。。。原研就是一个含量，怎么到了我们这要做这么多了呢。。悲剧的。。。...

原研应该也是做了的，估计是因为比较安全，所以在质量控制的时候没有订入质量标准中。
目前药审中心对杂质和溶出曲线这边盯的比较严，建议楼主还是要做一下杂质研究，确定杂质的归属，例如：
1、工艺中可能产生的杂质，包括各反应的起始物料、反应可能发生的副产物等。
2、降解过程中产生的杂质，可通过降解试验考察。
3、最好是找3批原研产品进行详细对比研究，证明自制产品确实不比原研产品杂质种类多、不比原研产品杂质大较多。
做到这些，因为有上市药品作为安全性依据，所以可以不必要做杂质的毒理研究以及安全性评价，最后按照样品中杂质的增长情况确定是否进行质控，如果在降解试验中发现该杂质不增长，则不进行质控；如果有增长，则制定限度检查，但是限度到底要制定多少需要重点研究，提供确定依据。
个人理解，仅供参考！！！
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24楼2012-11-02 15:54:15
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catwithdog

新虫 (初入文坛)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
My experience for you as a reference, wish it help.
有必要对这3种杂质进行结构鉴定并且自行合成杂质对照品进行定量吗?
Yes. You need ID for these three unknown impurities. But you may not 自行合成杂质对照品. It may cost too much.
1.        Normally you can request all the impurities from API suppliers. They will provide you a very small amount impurity standard for free or pay a little.
2.         If these impurities are not from start materials or intermediates or side products, they should be your drug degradants.
3.        You can confirm these impurities with your forced degradation studies and get some ideas on what kind of structures may be. Then based on LC-MS results, likely you can get the structures from fragments. For this type of work, if you have any questions or need help, please let me know.
4.        You do the same ID for brand(原研) drug by LC-MS. If your three impurities are the same as these from brand drug, you don’t need do toxicity study since you are working on generic drug. But you need  定量. You can easily buy these impurities which may not sale as a reference standard. You can qualify them as your reference standard.
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25楼2012-11-03 05:17:56
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喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)
引用回帖:
24楼: Originally posted by zihuadd at 2012-11-02 15:54:15
原研应该也是做了的，估计是因为比较安全，所以在质量控制的时候没有订入质量标准中。
目前药审中心对杂质和溶出曲线这边盯的比较严，建议楼主还是要做一下杂质研究，确定杂质的归属，例如：
1、工艺中可能产生的 ...

谢谢您的建议！原料药黎明是没有杂质的，但是成品有杂质，且放置时间越久杂质含量越高，我估计可能是工艺过程及降解过程产生的。看来必须要进行质控和限度研究了，谢谢你！
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26楼2012-11-03 11:45:45
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喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)
引用回帖:
25楼: Originally posted by catwithdog at 2012-11-03 05:17:56
My experience for you as a reference, wish it help.
有必要对这3种杂质进行结构鉴定并且自行合成杂质对照品进行定量吗?
Yes. You need ID for these three unknown impurities. But you may not 自行合成杂质对 ...

Thank yoiu for your answer and suggestion!
API suppliers do not control impurities,since I have asked them.I think these impurities may derive from drug degradants in the process.If they aren't the impurities that I have bought , I must  carry out  experiment of LC-MS to insure their structure.
Thank you very much for your help!
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27楼2012-11-03 12:05:18
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我是小乖乖5楼
2012-10-31 14:55   回复  
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
yingying158816楼
2012-10-31 22:08   回复  
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
kiss2008553717楼
2012-10-31 22:30   回复  
喵喵与咩咩(金币+1): 谢谢参与
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