纸上谈药，一个畅销药的奋斗史（2）
纸上谈药，一个畅销药的奋斗史（2）
——药状元的成才之路
本来我是打算写一篇关于药的科普帖子，可是写着写着发现时间不够，只好断开来个连载。好吧，既然一言难尽，就从今天开始，连载下去。我曾想过好几个写药的方式，不过顾虑很多，如果照药物的门类来写，我无异于在写一本药理书，实在是望尘莫及。既然这样我们就从故事开始吧。
每一个人都有自己的故事，每一个药也不例外；不过人越出名是非就多，药当然不例外。于是我也八卦一下从畅销药开始。作为一个畅销药压力自然不同于平常药。作为药物明星的它们，虽然卖的贵些，销量好些，给它的主人（药商）带来的收益大些，但是它无时不刻不担心着竞争者的攻击（山寨版仿制药，替代的新药），因为喜新厌旧对于人们对选择药物也通常不例外；另一个就是强大的舆论压力，万一出现什么不良反应新闻报道，那还不被口水淹死啊？
这是在现在。其实在很久很久以前，是没有什么畅销药的概念的。那时，人们都是凭经验到大自然中寻找药物，由于绝大部分是来源于植物所以我们也称为草药。起初，这些行为方式并不是为人类独有，其他的动物也知道吃“药”。人们主动的开发药物，得益于文化和文字的发展。从人群的经验中总结什么植物的什么部位经过怎样处理可以缓解怎样的症状，继而记载下来，慢慢的这就成了早期的药物数据库。但由于交通交流不便，那时主要的交通工具还是两条腿，因此每个地方的数据库版本也就不同。不过这并不妨碍它对治病救人的作用。
我一直以为，除了我们常教育孩子的“四大发明”，我们中国的中药其实也远远领先当时的欧美。那时的中国人做事很细致，热衷于建立各种数据库，一开始主要是经书史书，后来也包含了用药信息的医书。而且当时有文化的中国人普遍具有朴素的唯物主义精神，他们创造性的开发了“阴阳五行理论”，并把总结出的用药信息做了仔细归类。虽然华夏文明历经战乱，但是数据库多多少少还是保留下来了，尽管已经有些支离破碎了。
到明代中期，一个叫做李时珍的人出现了。原本他是一位大夫，在治病救人的过程中发现各个药物数据库都有些片面甚至错误。于是，他不辞劳苦，尽一己之力开始了一项伟大的数据库工程——修订《本草纲目》。这几乎耗尽了他毕生的精力。他去世的那一年，数据库刚好建完。随后这个伟大的数据库漂洋过海来到了日本。再后来，一个来中国访问的波兰人把这个数据库带到了欧洲。我认为这个数据库应该算是源自中国的第五大发明。
当时，应该还没有美国，土著于美洲大陆的人还处于原始社会。而在欧洲，虽然科学的种子萌发得很快。人们终于赢了上帝一回，知道了并相信地球是圆的，而且是围绕太阳转的，大小两个铁球也会同时落地。不过对于人体与疾病的奥秘，他们知道并不比中国人多。很多时候，给病人放血成了一种很流行的治疗手段。
历史在静悄悄的流淌着，来自西方的科学家们用“科学”的思想，通过一个个精巧实验，慢慢发现了生命的奥秘，他们知道了心脏是怎样泵血的，而且知道这个机器会像柴油机一样燃烧葡萄糖，这个机器上还有很多像按钮一样的被称为受体的东西控制着机器的运转速度，而这些按钮的形状大小等等信息又被刻在了细胞核里的胶片上——DNA。而药物的开发，也在这些进展中悄然变化。这些变化渐渐开始决定一个化学分子是否能成为药的坎坷之路。
（2）现代药物的状元之路
我每次想到开发药物，就会联想到了古代科举考试的中状元。如今的畅销药其实也不例外！让我们追寻状元的经历看看吧——一个畅销药是怎样炼成的！
读过当年明月的《明朝的那些事儿》，多半知道中状元当首辅是多么不容易。好了，别吵了，开始我们的科举考试。
首先，必须说明朝还是颇具民主精神，加入这场角逐的考生资格并没有像以前的朝代有过多要求，不管你穷富帅丑，或者高矮胖瘦，只要有大明帝国的绿卡就好，另外不要有犯罪记录！
第一关是考秀才，以县为单位组织考试，难度不大主要是看基本功怎么样，初筛一遍脱颖而出的称为秀才；
第二关是乡试，秀才们从各自老家来到省城复考，考上的就被称为举人，原则上做举人就有当官的资格，而且享受免税的待遇；
再接再厉，跟着是会试，只有举人和那些“中央党校”（国子监）的毕业生才有资格参加，录取三百人。
最后一关是殿试，这是决定大好未来的最后一关。第一名就是我们说的状元，前程无忧。其他的称为进士，都还有机会。不过，最后能不能当宰相或者首辅，还有很长一段路，除了能力之外，运气也很重要。当上首辅也还不是终点，能否做个出色的首辅，纯粹的有利于人民的首辅，还必须满足两个方面。一是，要有才华，有卓越的行政管理能力；二是要有高尚的理想和良好的道德素质。不能把当首辅变成敛财的个人机会！
回到畅销药的成长之路，我们不难发现其中的坎坷和标准也有惊人的相似。
那么好吧，我们的畅销药开了漫长的征途！
首先，作为药物的候选化学分子，你们的机会是平等的，开始展示自己的才华吧。当然我是有要求的，这取决于你们的开发方向。比如，我要开发抗肿瘤药，我会先给你们一堆特定的肿瘤细胞，谁在单位时间内杀掉的最多，谁就可以胜出进入下一关。反之，只能OUT！出局！
当然，药物学家唯恐参与竞争的化学分子种类太少，他们除了把植物中的化合物翻了个遍，还与化学家一起发明了一种可以大量制造不同化学分子的方法——组合化学，简单说来就是把化学分子拆成几个部分，然后像拼积木一样把各个部分拼在一起，由于每个部分都有好几个选择，这样的搭配组合几乎是海量的！生物学家也不甘示弱，他们发现有些微生物会产生特定结构的多聚酮化合物，这些化合物是在一条布满合成酶的生成线上组装起来的，不同的酶负责不同步骤的组装，如果对其中的酶进行改造那么就可以改变酶催化反应的类型，应该就可以生产出很多不同结构的产物了。不过他们的策略不同于化学家，他们从这些酶的基因开始改造起，这个领域也被称为组合生物合成。
有了足够多样的化学分子，就意味着从中筛出“人才”的可能性就增大了。不过竞争也是更加的惨烈！另一方面，考生多了，考试的设置自然要高效合理，不然猴年马月才能干完呢？
实际上，考试的标准很早就制定了。那就是保罗埃尔利希（Paul Ehrlich）提出的——药物受体理论，他认为药物之所以起作用，其实是因为药物可以和某个东西特异性的结合在一起。而他所谓的某个东西就是后来说的“受体”。再后来，科学家慢慢了解——所谓的受体其实是那些可以和药物分子结合的蛋白，这些蛋白和相应的疾病有关。这时，药物的初筛就变成了射击游戏，谁能射到受体上并且不掉下来就能进入下一关！
这第一关杀伤力极大，能进入第二轮的实际上很少很少。
我们的第二关开始了。大家不要怕，我们这个关不搞淘汰，我们搞些培训，你们都很优秀很有运气的分子，将来都是有机会登上市场笑看江湖的，不过在这之前我要对你们做些改造，你们实际上可以做更加优秀！
于是，先导化合物的优化开始了。可是怎么优化呢？你怎么知道该把我们怎么改？
好吧，在了解怎么改之前，我们先接受点理论培训。先说“酶”，作为蛋白质的酶为什么只能催化特定得化合物参与化学生产呢？因为每个酶就像一把锁，只有特定形状的钥匙才能插进相应的锁孔，受体也是类似。可是怎样才能让钥匙更好用呢？对的——改！
你们做为筛选出来的优秀分子，身材自然是不需要大的改动了。那就在边边角角做些修饰吧，添上不同的化学基团。可是添在哪，添什么性质的基团，那是有讲究的。这个过程称为构效关系研究。
起初，由于受体长得啥样并不知道，药物学家都是凭经验改造这些候选分子，有时活性会更好，有时反而不行了，改来改去不知道什么时候是个头，一时间很是纠结。科学家总是有招！汉施-藤田方程（Hansch-fujita）登场了！
药物的生物学活性取决于药物分子与受体结合的紧密程度，而决定结合紧密程度的是化学分子的结构了。能够从初筛中脱颖而出，说明基本的骨架体型不能变了。汉施-藤田方程把化学分子结构信息拆成基本结构常数和其他参数。这里的其他参数包括化学分子是否有带电的基团，水溶性怎么样，有几个极性基团，这些基团分布的位置等等。用结构信息作为方程的右边，用药物的生物活性作为方程的左边，方程式写完了。
具体做法是这样的，药物化学家会根据骨架，事先合成出一堆类似的化合物，当然这些化合物变化的性质是知道的，然后用这些化合物测试它们的生物活性，得到的数据放在方程中，再根据各个化合物结构信息中包含的数值，算出影响结构信息的每个参数。这样药物学家就知道，那个位置安个什么样的取代基会对活性有帮助，那个位置的侧链过长会降低活性，等等。根据这些指导，他们会再做一批化学分子进行测试，反复下来，就可以得到一组活性相对较好的化学分子了。至此改造工作也就告一段落了。
当然现在的情况已经大不同了，一方面由于分子生物学的飞速进展，我们得以知道很多作为受体的蛋白质的分子结构，并且这些结构可以在计算机上以模型显示出来。即便不知道，我们也可以很方便的通过相似性比对（BLAST）在数据库中找到类似的结构，然后用电脑模拟。有了计算机的帮助，我们很方便快捷的“画出”我们理想中的化学分子。这块现在叫“计算机辅助药物设计”。
经过这段的培训，筛出的化学分子和经过改造的他们的兄弟姐妹允许进入了下一关。跟着的这一关分为两个环节，一个体内活性测试，一个是毒性测试。
实践是检验真理的唯一方法！药物好不好，疗效很关键。于是，人们利用小鼠大鼠等动物，复制出与人类相似的疾病模型测试药效。不幸的是，很多在体外有很好表现的化学分子在动物身上就是不给力，那就对不起了，只能OUT！毒性测试，就好比考状元时道德测试。有才无德的人往往是更危险的，药物也是如此。总的说来，药物的毒性测试过程非常繁琐，项目数之广时间之长令人叹为观止，当然投入的人力物力也是不计其数。无论怎样，这件事总归告诉我们——人品很重要，药品安全第一！
关于这一点，学药的人都会在很早的时候知道“反应停事件”，这是一个在药品安全环节把关不严的一个非常惨痛的案例。作为治疗妇女妊娠反应的药物，最终造成了三万个畸形儿的恶果。
如果作为化学分子，你顺利通过了这么严格的考验，那么恭喜你进入下一关！
这一关的考验也非常多，不过很多是比较程式化的，也不会轻易的被“OUT”，除非表现极差。这一关主要是研究候选药物分子的代谢情况，吸收，分布，转化，排泄，药物分子之间的相互作用，等等；同时，要给它们办“身份证”，怎么分析它的成分，怎么能从“人群中”鉴定出它；另外，给它们包装包装也是必须。还有一件事，就是设计工业化的生产流程，尽量做到省钱又环境友好！
顺利的跑完这些程序，就可以申请临床考试！不过能否成为真正的药物，仍需提醒一句，“上市仍未成功，考试还要努力！”
临床一期，二期，三期，四期实验开始了。这个过程非常漫长、苛刻和复杂，这同时也是药物开发企业最不愿面对的环节，因为从这一刻起，候选的药物分子每一天都要烧掉大把大把的钞票！而且OUT的可能性非常大，这意味着前面所有的努力都“Game Over ！”
简单说来，这四期的考核，毒性的观察仍然是核心！考官说了：“药物要想通过临床测验上市，最重要的一件事就是安全，安全，还是他妈的的安全！”一期试验里主要就是关注安全。选用正常人测试药物的耐受程度，也就是用相对大的剂量不能出现什么比较严重的毒副作用，剂量的依据来自于动物实验数据和人之间的换算比例；还有就是考察药物在体内的过程，这个就是我们第一期节目说的主要故事。
二期试验，主要是小范围内选取相应的适应症病人，测试药效，同时也要关注毒性，并且根据结果设计以后的用药剂量。这是因为药物剂量与药效之间并不是一条直线，药物剂量到一定程度后，药效也不再怎么增加了。同时，试验的时候还必须遵守“双盲对照”原则，不然很难客观的评价药物的真实效果，同时也避免“安慰剂”效应。因为，你如果忽悠病人这是特效药，即便是普通的糖片他也会觉得很有用，然后病情还真的有好转！我们《西游记》里的孙悟空就曾经这么忽悠过朱紫国的国王，而且还真的治好了他的“双鸟离分之症”。
三期试验，就是用前面摸索出的剂量在大范围的病人中测试，同样是双盲对照。
三期顺利过关，药物就可以正式上市了！上市后观察期，也被称为四期。在这段时间里，药物如果出现了很严重的不良反应事件，依然存在OUT的风险！
进入市场的药物要想成为畅销药，天时地利人和是少不了的！比如，禽流感那段时间，抗流感病毒药就卖的很火爆，这是天时；各个国家需要也不一样，比如降脂减肥药在欧美很畅销，到非洲有些国家就不同了，这是地利；人和，比如药物经销商的销售宣传策略。
即便是这样，也难免“谋事在人，成事在天！”畅销药的命运也是如此！也许是生命的奥秘实在太过高深，我们还没有完全读懂吧！
参考资料：
1.《药物分子设计》郭宗儒主编；
2.《计算机辅助药物设计》叶?杂局鞅啵�
3.《药物评价学》刘昌孝主编
4.定量构效关系的历史.pdf
未完待续。。。。。。
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l楼主功底太深厚了，关注中！
不错，《畅销药那些事儿》请继续。。。。。
帖子真精彩!
已经收录到淘贴专辑《新药研发必备资料》，
楼主真是厉害啊！
我也加入了药物研发贴！
自搬板凳看故事
楼主介绍得很清晰，要是能更加详细就更好了