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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 注册申报 » 关于原料药杂质问题
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浪子和

银虫 (小有名气)

[求助] 关于原料药杂质问题已有2人参与

目前想将对现行工艺进行改进，工艺改头换面。主要遇到几个问题：
1、重新注册还是变更，两个方案所需准备资料是否是一致的？
2、最主要的杂质研究部分，成品目前有关物质图谱，纯度达到99.7%以上，仅有约7个杂质，且最大单杂峰面积约0.09%，是否都要进行杂质结构确认（目前把超过0.001的峰都积分出来）？
3、如何系统的进行杂质研究，原料杂质，工艺过程杂质，成品杂质？小于0.1%的杂质是否都要进行研究？有做过原料药杂质研究的虫友吗？真心请教！
一入药企深似海啊！新人,望多多赐教
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1楼2015-06-11 14:01:36
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回帖支持 ( 显示支持度最高的前 50 名 )

youxingyi

木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
浪子和: 金币+3, ★有帮助, 原料和制剂还是有很大区别的 2015-06-12 08:47:49
明确地说，我是做制剂的。但是最近都强调的杂质，能列出结构的尽可能全面。7个杂质也不少了，看看相应指导原则，需要鉴定的必须鉴定，另外稳定性肯定需要一直做，这个工艺变更就提交变更资料就是，重新注册的话就相当于研发，还要做制剂（或者原料）的质量对比。
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2楼2015-06-11 15:35:43
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zhangya

金虫 (正式写手)
另外补充一点，最后一步得到产物的粗品要做液相分析，分析内容是：多少个杂质，最大杂质是多少，第二是多少，第三是多少。。。，以此类推，这样的好处是知道真正现实中哪些是你产物中主要产生的杂质群，进一步分析是哪一类杂质，工艺的，降解的，然后再对比精制后的，这样可以分析出来哪些杂质是容易除去的，哪些是难除去的，然后才有定哪些杂质要结构确证，根据控制限度的大小大体思路如此。
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浪子和
5楼2015-06-12 09:17:29
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ypzc0818

木虫 (小有名气)
按照变更工艺补充申请进行申报可以更快一些；杂质研究方面，最好能买到原研品，新工艺分别与变更工艺前、原研品进行杂质谱对比。大于0.1%的未知杂质需要做鉴定的。
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学无止境
9楼2015-06-12 14:06:37
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普通回帖

浪子和

银虫 (小有名气)
引用回帖:
2楼: Originally posted by youxingyi at 2015-06-11 15:35:43
明确地说，我是做制剂的。但是最近都强调的杂质，能列出结构的尽可能全面。7个杂质也不少了，看看相应指导原则，需要鉴定的必须鉴定，另外稳定性肯定需要一直做，这个工艺变更就提交变更资料就是，重新注册的话就相 ...

领导的意思是，工艺完全变掉，原料都变了，就得按注册的研究走工艺变更这条线，这样较快，原料药鉴定限在0.1%，是否0.01都要进行结构确认或者研究，如果0.01%都进行杂质研究，估计很多原料药没法报啊
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3楼2015-06-12 08:50:19
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zhangya

金虫 (正式写手)
引用回帖:
3楼: Originally posted by 浪子和 at 2015-06-12 08:50:19
领导的意思是，工艺完全变掉，原料都变了，就得按注册的研究走工艺变更这条线，这样较快，原料药鉴定限在0.1%，是否0.01都要进行结构确认或者研究，如果0.01%都进行杂质研究，估计很多原料药没法报啊...

超过0.1%明确要做结构确证，0.05-0.1的靠近0.1的建议做，靠近0.05的就当做未知杂质好了。小于0.05的也是如此。
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4楼2015-06-12 09:13:17
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youxingyi

木虫 (著名写手)
引用回帖:
3楼: Originally posted by 浪子和 at 2015-06-12 08:50:19
领导的意思是，工艺完全变掉，原料都变了，就得按注册的研究走工艺变更这条线，这样较快，原料药鉴定限在0.1%，是否0.01都要进行结构确认或者研究，如果0.01%都进行杂质研究，估计很多原料药没法报啊...

发给你一段变更培训片段。你的意思是你们的起始物料都变了，是品种还是厂家还是工艺，你可以对应知道原则看看。       

关键质量属性（CQA）
        ICH Q8 R(2):
―        在适当的限度、范围或分布之内的物理、化学、生物或微生物性质或特性，以确保预期的产品质量。
        关键质量属性：对药品安全性、有效性产生影响。
        关键质量属性与原料药、辅料、中间体和药品剂型特性有关。
        如何进行变更风险分析
        参照已上市变更指导原则变更分类
I.        类变更
II.        类变更
III.        类变更
        参照QBD理念，评估变更对关键质量属性的影响
        评估变更对关键质量属性的影响
        确定关键质量属性
        评估变更是否对关键质量属性产生影响
        评估变更会对那些关键质量属性产生影响
        变更研究时关键质量属性的确定
        创新药：参照研发阶段确定的CQA；确定CQA的测定方法。
        仿制药：分析原研产品质量属性
        研发阶段与原研品进行了全面对比研究的，可参照研发阶段确定的CQA，确定CQA的测定方法。
        研发阶段未与原研品进行对比研究的，则应在分析原研品质量属性基础上确定CQA，确定CQA的测定方法。
        评估变更对关键质量属性的影响
        基于已有知识、药品研发和生产的积累，分析原/辅料、包材、生产工艺变化是否影响产品的CQA。
        变更内容是否涉及关键物料、关键物料属性的变化。
        变更内容是否涉及关键工艺、关键工艺参数的变化。
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6楼2015-06-12 10:33:45
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浪子和

银虫 (小有名气)
送红花一朵
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5楼: Originally posted by zhangya at 2015-06-12 09:17:29
另外补充一点，最后一步得到产物的粗品要做液相分析，分析内容是：多少个杂质，最大杂质是多少，第二是多少，第三是多少。。。，以此类推，这样的好处是知道真正现实中哪些是你产物中主要产生的杂质群，进一步分析是 ...

非常感谢，目前工艺已经成熟，由化学法制备改为酶法制备，原料都变了，工艺就更面目全非，是否要从原料开始对杂质进行分析，是否可以对改进前和改进后成品杂质进行分析即可，只要确保杂质都比原工艺小，且未出现新杂质即可？
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7楼2015-06-12 13:35:29
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浪子和

银虫 (小有名气)
引用回帖:
6楼: Originally posted by youxingyi at 2015-06-12 10:33:45
发给你一段变更培训片段。你的意思是你们的起始物料都变了，是品种还是厂家还是工艺，你可以对应知道原则看看。       

关键质量属性（CQA）
        ICH Q8 R(2):
―        在适当的限度、范围或分布之内的物理 ...

非常谢谢，我做的是仿制药，工艺从原料开始都变了，化学法变酶法，但是就是卡在杂质研究，不知如何下手
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8楼2015-06-12 13:37:26
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wentao-han

木虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
浪子和: 金币+5, ★★★很有帮助, 非常感谢 2015-06-15 08:47:58
杂质研究，一般从化学合成的第一步开始研究杂质，一直研究到成品，这是所谓的杂质流程，从源头上把握各个杂质的在主成份中含量的变化。对于成品，和原研产品做杂质对比研究。
鉴于你们变更工艺的的情况，个人建议：在上述研究的基础上，将变更前后每一步所得中间体的杂质概括做横向比较，将变更前后的成品做比较研究。
通过上述两个方面的杂质对比研究，证明工艺变更后产品的质量优于变更前及原研产品质量。
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10楼2015-06-12 14:57:20
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