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求助-原料药API工艺验证批在注册资料中是否能体现返工或重新处理啊

各位做药的大侠们,有个问题想请教下,我们有一个API,做了三批的工艺验证,做完质量都没有问题,但是应制剂的要求,API是需要磨粉的,结果发现在磨完粉之后(刚磨完还是符合质量标准的),先从影响因素(60度高温)试验发现,有关物质中降解杂质明显升高,觉的不对,就赶紧把加速40度10天、25度10天、以及放在室温保存的大量样品都进行了测定,结果发现做出来的产品在室温下放了10天,降解杂质都快接近0.1%了(从0.05%开始增加),我们和未磨粉的同步进行了比较,发现未磨粉的样品稳定性是好的,说明是磨粉出现了问题。现在的问题是,我三批工艺验证的样品几十公斤全部都磨粉了,而且还在室温下放了10天,降解杂质也快接近0.1%, 所以工艺人员将这样品溶解后又精制了一次,将其转为未磨粉的样品,再来研究不同磨粉方式对稳定性的影响,可是精制完 了以后,杂质种类没有变化,但跟第一次刚做出来某些杂质的含量不一样,我这个磨粉之后不稳定,又将产品处理回到未磨粉状态,可以在申报资料中体现吗,还是说我磨粉后稳定性不好,就意味着工艺验证已经失败了,必须得重新做工艺验证啊,

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用户评论

关键问题是你3批工艺验证中的工艺流程中本来就没有磨粉这个流程吧,也就是说你3批工艺验证已经做完了,而且原料药也是符合质量标准的;
个人推测可能是因为你在磨粉过程中原料药的晶型发生了改变,导致稳定性出现问题,因此这个时候你将样品重新加工为原来晶型,建议你将磨粉前后的样品做一个晶型测定,看看是否像我推测这样。
申报资料中可以将你的这个研究过程写进去的,关键是你要研究清楚为何磨粉前后原料药会不稳定的原因。
另外建议对磨粉前后的原料药做详细的稳定性研究,这样如果确实制剂必须要磨粉,那么你原料药加工出来之后存放时间也要做认真的研究,确保讲解杂质符合质量标准;还有对该讲解杂质最好做结构确认

4楼: Originally posted by 凌宇雷池 at 2017-06-15 22:15:25
关键问题是你3批工艺验证中的工艺流程中本来就没有磨粉这个流程吧,也就是说你3批工艺验证已经做完了,而且原料药也是符合质量标准的;
个人推测可能是因为你在磨粉过程中原料药的晶型发生了改变,导致稳定性出现问 ...
是的,的却应该是晶型发生了改变,做个晶型坚定X衍射,确定一下前后晶型,另外你的样品是不是含有结晶水,这个也要考虑!

4楼: Originally posted by 凌宇雷池 at 2017-06-15 22:15:25
关键问题是你3批工艺验证中的工艺流程中本来就没有磨粉这个流程吧,也就是说你3批工艺验证已经做完了,而且原料药也是符合质量标准的;
个人推测可能是因为你在磨粉过程中原料药的晶型发生了改变,导致稳定性出现问 ...
谢谢你的回复 其实磨粉工艺应该算是工艺验证中的内容 我们做过小中试磨粉和未磨粉的比较 之前数据是没有明显差异 还是稳定的 后来做工艺验证 磨粉设备和之前有些差异 当时忽略了 就把样品全部磨粉了 只是后来发现不对 我们也做了xrd比对 也看不出明显转晶 因为我们产品含有羧基 可能磨的太细 彼此相互作用 做成制剂后稳定性没有像api增长那么快 我纠结的是返工能不能在注册资料里体现 愁死了 真实体现吧 又怕审评老师说我们研究不充分 工艺验证重做

4楼: Originally posted by 凌宇雷池 at 2017-06-15 22:15:25
关键问题是你3批工艺验证中的工艺流程中本来就没有磨粉这个流程吧,也就是说你3批工艺验证已经做完了,而且原料药也是符合质量标准的;
个人推测可能是因为你在磨粉过程中原料药的晶型发生了改变,导致稳定性出现问 ...
正解

8楼: Originally posted by lingyan1984 at 2017-06-15 22:42:55
谢谢你的回复 其实磨粉工艺应该算是工艺验证中的内容 我们做过小中试磨粉和未磨粉的比较 之前数据是没有明显差异 还是稳定的 后来做工艺验证 磨粉设备和之前有些差异 当时忽略了 就把样品全部磨粉了 只是后来发现不 ...
返工可以提现出来的,但是数据要充分

不能体现。重新做工艺验证吧。很明显这个是放大跟中式有差别了,差别一定要在申报资料中体现。

11楼: Originally posted by zepherliu at 2017-06-16 06:36:02
不能体现。重新做工艺验证吧。很明显这个是放大跟中式有差别了,差别一定要在申报资料中体现。
可是磨粉之前的质量都是好的啊 符合质量标准 就是磨粉出现了一些问题

个人觉得应该要体现,做工艺验证的目的就是来验证中试放大和小试及小中试的区别,具体体现在设备的区别上,既然都做过p-xrd的比较说明小试的磨粉工艺没问题,但到了放大由于设备的原因而导致原料磨粉后产生降解杂质,这很正常,工艺验证3批不是没有白做,后续工作:1、要鉴定这个降解杂质,若有可能,可以放宽磨粉后原料药的杂质限度,2、对原料磨粉工艺进行研究,找出不同工艺下原料的区别(进行晶型鉴定、有关物质及理化性质)3、对磨粉前后原料进行稳定性研究,采用至少两个检测手段(如p-xrd和 IR)比较前后的差别,祝好。

是磨粉的过程中,见光导致,产物对光照敏感!

13楼: Originally posted by tangjun85121 at 2017-06-16 11:35:14
个人觉得应该要体现,做工艺验证的目的就是来验证中试放大和小试及小中试的区别,具体体现在设备的区别上,既然都做过p-xrd的比较说明小试的磨粉工艺没问题,但到了放大由于设备的原因而导致原料磨粉后产生降解杂质 ...
谢谢大家的回复,其实我们在做工艺验证之前,做了小中试,KG级别的,那批样品考察过磨粉和未磨粉的区别,是无显著差异的,后来工艺验证样品做完之后,我们就直接将样品磨粉了,发现不稳定后我们在找原因,发现是我们在做小中试的样品的磨粉设备,有一个分离通道,可以将非常细粒径的样品吹走,而在车间工艺验证时却没有分离,当然这些做之前我们也没想到。一开始我们也怀疑过是不是工艺验证的样品不对了,于是就拿小中试的样品留样去车间磨粉,磨粉出来也是不稳定的。所以才怀疑磨粉设备不对

8楼: Originally posted by lingyan1984 at 2017-06-15 22:42:55
谢谢你的回复 其实磨粉工艺应该算是工艺验证中的内容 我们做过小中试磨粉和未磨粉的比较 之前数据是没有明显差异 还是稳定的 后来做工艺验证 磨粉设备和之前有些差异 当时忽略了 就把样品全部磨粉了 只是后来发现不 ...
如果你认为墨粉工艺是工艺验证的一部分,墨粉后产品质量不行,那就说明你工艺不行,工艺验证失败了,需要重新磨粉工艺摸索和重新验证。
如果你认为磨粉工艺不在你原料药工艺内,结晶之后就完成了,那你原料的工艺验证就算成功了,但是也有个问题,你全磨粉了,没有稳定性数据给你支持?那你估计要重新工艺验证重新放不磨粉稳定性了

1.可以有返工程序,只要你在申报资料中体现。    2.进行了较多的研究,也应该在资料中体现,比如3.2.s.5工艺开发中描述。另外这个是放大工艺验证批磨粉出现的问题,除需要找出原因(多晶型还是稳定性导致),应该还有相应的解决办法,是否更换车间粉磨设备,保证产品稳定

你可以尝试用微粉机

我就是在车间做原料药的,我们经常有客户对药目数有要求,用微分机过筛

如果整个工艺不包括磨粉,质量指标没有颗粒度要求,就不体现。只是制剂要求后加的磨粉要求,内部问题。但是如果联合申报,制剂验证批,是否要用这些物料

总体看,还是研究不够,如果制剂有颗粒度要求,是应该定在指标里的。

磨粉会产热,也有可能导致产品降解,你工艺验证之前就应该考虑制剂的稳定性

如果把粉碎算在工艺过程中,我认为粉碎工艺需要重新研究,总不至于放大生产后每批都返工吧,且返工后还需粉碎

如果粉碎这个问题能解决,还有未粉碎的原料,可以单独再验证粉碎这一步,如果没有那就重新再走工艺验证三批。如果这一步粉碎杂质问题解决不了,那就放弃粉碎这一步工艺了。

19楼: Originally posted by 毛毛虫g at 2017-06-17 06:45:52
我就是在车间做原料药的,我们经常有客户对药目数有要求,用微分机过筛
谢谢,请问下这微粉机用来粉碎还是用来将粉碎后的样品拿来过筛的啊

19楼: Originally posted by 毛毛虫g at 2017-06-17 06:45:52
我就是在车间做原料药的,我们经常有客户对药目数有要求,用微分机过筛
谢谢,请问下这微粉机用来粉碎还是用来将粉碎后的样品拿来过筛的啊

明天我去车间看看设备再告诉你

我们是粉碎加过筛

我觉得可以体现一下。不过对于工资验证你们已经做完了,不会影响,因为你的工艺里本来就没有磨粉这一项。不过应该深入研究一下未磨粉和磨粉后的晶型情况,而且要考虑制剂中可能存在的晶型变化问题。不用担心过多,真实的永远无懈可击,但一定要注意研究要充分。

粉碎,微粉化,都属于工艺的一步部分,你的产品不稳定,可以尝试其他的粉碎方法,建议找到质量下降的原因,采用新的粉碎方法

既然你的工艺里没有磨粉,磨粉只是部分客户的特殊要求,我认为返工不用放

告诉你,关键是真实和可控。。。

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