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求助-原料药API工艺验证批在注册资料中是否能体现返工或重新处理啊

各位做药的大侠们,有个问题想请教下,我们有一个API,做了三批的工艺验证,做完质量都没有问题,但是应制剂的要求,API是需要磨粉的,结果发现在磨完粉之后(刚磨完还是符合质量标准的),先从影响因素(60度高温)试验发现,有关物质中降解杂质明显升高,觉的不对,就赶紧把加速40度10天、25度10天、以及放在室温保存的大量样品都进行了测定,结果发现做出来的产品在室温下放了10天,降解杂质都快接近0.1%了(从0.05%开始增加),我们和未磨粉的同步进行了比较,发现未磨粉的样品稳定性是好的,说明是磨粉出现了问题。现在的问题是,我三批工艺验证的样品几十公斤全部都磨粉了,而且还在室温下放了10天,降解杂质也快接近0.1%, 所以工艺人员将这样品溶解后又精制了一次,将其转为未磨粉的样品,再来研究不同磨粉方式对稳定性的影响,可是精制完 了以后,杂质种类没有变化,但跟第一次刚做出来某些杂质的含量不一样,我这个磨粉之后不稳定,又将产品处理回到未磨粉状态,可以在申报资料中体现吗,还是说我磨粉后稳定性不好,就意味着工艺验证已经失败了,必须得重新做工艺验证啊,  返回小木虫查看更多

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用户评论

关键问题是你3批工艺验证中的工艺流程中本来就没有磨粉这个流程吧,也就是说你3批工艺验证已经做完了,而且原料药也是符合质量标准的;
个人推测可能是因为你在磨粉过程中原料药的晶型发生了改变,导致稳定性出现问题,因此这个时候你将样品重新加工为原来晶型,建议你将磨粉前后的样品做一个晶型测定,看看是否像我推测这样。
申报资料中可以将你的这个研究过程写进去的,关键是你要研究清楚为何磨粉前后原料药会不稳定的原因。
另外建议对磨粉前后的原料药做详细的稳定性研究,这样如果确实制剂必须要磨粉,那么你原料药加工出来之后存放时间也要做认真的研究,确保讲解杂质符合质量标准;还有对该讲解杂质最好做结构确认

4楼: Originally posted by 凌宇雷池 at 2017-06-15 22:15:25
关键问题是你3批工艺验证中的工艺流程中本来就没有磨粉这个流程吧,也就是说你3批工艺验证已经做完了,而且原料药也是符合质量标准的;
个人推测可能是因为你在磨粉过程中原料药的晶型发生了改变,导致稳定性出现问 ...
是的,的却应该是晶型发生了改变,做个晶型坚定X衍射,确定一下前后晶型,另外你的样品是不是含有结晶水,这个也要考虑!

4楼: Originally posted by 凌宇雷池 at 2017-06-15 22:15:25
关键问题是你3批工艺验证中的工艺流程中本来就没有磨粉这个流程吧,也就是说你3批工艺验证已经做完了,而且原料药也是符合质量标准的;
个人推测可能是因为你在磨粉过程中原料药的晶型发生了改变,导致稳定性出现问 ...
谢谢你的回复 其实磨粉工艺应该算是工艺验证中的内容 我们做过小中试磨粉和未磨粉的比较 之前数据是没有明显差异 还是稳定的 后来做工艺验证 磨粉设备和之前有些差异 当时忽略了 就把样品全部磨粉了 只是后来发现不对 我们也做了xrd比对 也看不出明显转晶 因为我们产品含有羧基 可能磨的太细 彼此相互作用 做成制剂后稳定性没有像api增长那么快 我纠结的是返工能不能在注册资料里体现 愁死了 真实体现吧 又怕审评老师说我们研究不充分 工艺验证重做,

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