今天，《细胞》出版社旗下的《Cancer Cell》杂志发表了一篇极为吸引眼球的论文。来自瑞士的一支科研团队发现，一种抗癌药和一种糖尿病药物的组合，竟然能把乳腺癌细胞变成脂肪细胞，有效抑制癌症转移。



这项研究的关键，在于抓住了癌细胞“变身”的时间点。原来在癌症病情发展的过程中，存在一个叫做“上皮-间充质转化”（EMT）的阶段。这一阶段内，癌细胞具有类似于“干细胞”的特质，有潜力转化成多种细胞类型。利用EMT，这些癌细胞会从初始的肿瘤中脱离，向远处发生转移。

如果能通过药物调控癌细胞的信号通路，让他们变成无害的细胞，岂不是就能抑制癌细胞转移了吗？这群科学家们正是这么想的。而他们计划让癌细胞变成的，是许多爱美人士所排斥的脂肪细胞。

为什么选择脂肪细胞？一方面，脂肪细胞不会分裂，比较安全。另一方面，我们对于脂肪形成的通路有着较好的理解，也有一些现成的方法可以促进脂肪细胞的转化。当然，要让癌细胞变成脂肪细胞，我们还需要做一定的优化。这正是这群科学家们在研究里首先做的尝试。优化结果表明，从小鼠模型中分离出的乳腺癌细胞，在糖尿病药物rosiglitazone与一种叫做BMP2的蛋白的共同作用下，能高效变成脂肪细胞。


▲研究人员们摸索出了把癌细胞诱导成脂肪细胞的方法（图片来源：参考资料[1]）▲研究人员们摸索出了把癌细胞诱导成脂肪细胞的方法（图片来源：参考资料[1]）

体外实验的成功，让科学家们得以进一步研究将癌细胞变为脂肪细胞的信号通路。RNA测序的结果找到了许多与这一转变有关的转录因子。其中，TGF-β信号通路有着关键的调节作用，进一步的分析则找到了MEK这个关键蛋白——在通常情况下，TGF-β信号通路会抑制脂肪细胞的转化。而倘若能抑制MEK的功能，就可以反过来促进形成脂肪细胞。

可喜的是，早在2013年，美国FDA就批准了一款MEK抑制剂上市，药物名是trametinib。它能促进癌细胞变成脂肪细胞吗？更关键的是，这种新颖的策略，在动物体内能取得成功吗？

为了回答这些问题，科学家们做了一个关键的实验。他们在小鼠体内引入了表达绿色荧光蛋白的人类乳腺癌细胞。先前的研究表明，这些癌细胞很容易会转移到肺部。随后，研究人员们给这些小鼠使用了安慰剂、rosiglitazone、trametinib、以及rosiglitazone +trametinib，评估四种不同治疗方案对于肿瘤生长和转移的抑制效果。


▲组合疗法在抑制肿瘤侵袭性方面，有着很好的效果（图片来源：参考资料[1]）▲组合疗法在抑制肿瘤侵袭性方面，有着很好的效果（图片来源：参考资料[1]）

研究表明，接受trametinib单独疗法或组合疗法治疗的小鼠，肿瘤体积都出现了明显缩小。这并不令人奇怪，毕竟trametinib本身就是个抗癌药。然而接受了组合疗法的小鼠，肿瘤的侵袭性出现了显著降低！病理切片结果也表明，相比对照组，组合疗法几乎“完全杜绝了转移的发生”。

染色结果证实，一些癌细胞成功被转化成了脂肪细胞。


▲在组合疗法的作用下，绿色的癌细胞被转化成了红色的脂肪细胞（图片来源：Department▲在组合疗法的作用下，绿色的癌细胞被转化成了红色的脂肪细胞（图片来源：Department

更为可喜的是，利用真实患者肿瘤生成的嫁接模型，这一疗法的长期效果也得到了验证。在组合疗法的作用下，癌细胞无法入侵周围的组织，也无法向远处发生转移。

“这些处于EMT阶段的乳腺癌细胞不仅能分化成脂肪细胞，还彻底停止了增殖，”本研究的通讯作者Gerhard Christofori教授说道：“从我们的长期组织培养结果来看，那些由癌细胞转化而来的脂肪细胞不会再变回癌细胞。”


▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

关于这一疗法，研究人员们猜测，它有望阻止肿瘤对常规化疗产生耐药性。接下来，他们希望能将这一组合疗法与化疗联用，进一步观察效果。此外，他们也期望在更多的癌症类型中测试这一方法。需要注意的是，这一疗法目前仅在小鼠实验中得到了验证。我们期待早日看到人类试验的积极结果。


参考资料：

[1] Dana Ishay-Ronen et a., (2019), Gain Fat—Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis, Cancer Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.12.002

[2] Conversion of breast cancer cells into fat cells impedes the formation of metastases, Retrieved January 14, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uob-cob011019.php 返回小木虫查看更多