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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 药物成盐前后的分离分析方法的建立
北京石油化工学院2026年研究生招生接收调剂公告
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weiliao100

金虫 (正式写手)

[交流] 药物成盐前后的分离分析方法的建立

各位大侠:
    小弟做药不久,现在遇到一个问题,想跟大家分享一下.我在做一些药物的色谱纯的分析时，发现有些药物是由游离碱跟酸成盐制得的，在做色谱纯度（有关物质检查）时，发现一些方法对游离碱和盐的保留时间基本一致，比如三苯氧胺和枸橼酸他莫昔芬，头孢匹罗和硫酸头孢匹罗，地氯雷他定和枸橼酸地氯雷他定，那么我想跟大家探讨的是：
（1）在做反应监控时，或者盐的有关物质检查时，这些方法可用吗，报批上有没有要求说是，游离碱必须和盐达到基线分离，如果达不到基线分离，报批时，会不会不被批准？
（2）有些盐的药效成分就是游离碱，那么有必要将盐和游离碱分开吗？
（3）如果非要分开，一般要怎么去寻找这样的分离条件呢？
（4）国家有没有关于游离碱和盐的分离（分析）要求的文件呢？
请大家不吝赐教，踊跃参与讨论 谢谢
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1楼 2011-06-22 14:54:42
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ltxin2009

铁杆木虫 (职业作家)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
做过一些，酸根没有紫外吸收的就不说了，有紫外吸收的一般酸根出峰都很早，与碱基的分离完全没有问题。没有提意见要求证明，在测定条件下是否完全电离的。
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2楼2011-06-22 15:51:06
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zgf340631735

至尊木虫 (文坛精英)
★ ★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
chinarencxp(金币+1): 鼓励 2011-06-22 21:25:08
主成分基团相同（只是不同的酸根、碱基或盐时），用液相做主峰的出峰时间好像就是一样的。我做过的一个在羧酸状态和成了钠盐之后出峰时间一样。
非要分开的话应该就得选用特殊的色谱柱。
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3楼2011-06-22 15:56:57
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weiliao100

金虫 (正式写手)
引用回帖:
Originally posted by zgf340631735 at 2011-06-22 15:56:57:
主成分基团相同（只是不同的酸根、碱基或盐时），用液相做主峰的出峰时间好像就是一样的。我做过的一个在羧酸状态和成了钠盐之后出峰时间一样。
非要分开的话应该就得选用特殊的色谱柱。

哦,那么这个特殊的色谱柱指的是什么色谱柱呢,选择的话,有没有什么原则可以遵循?谢谢!
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4楼2011-06-22 16:00:07
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weiliao100

金虫 (正式写手)
★
zhychen2008(金币+1): 多谢参与 2011-06-23 11:49:27
引用回帖:
Originally posted by ltxin2009 at 2011-06-22 15:51:06:
做过一些，酸根没有紫外吸收的就不说了，有紫外吸收的一般酸根出峰都很早，与碱基的分离完全没有问题。没有提意见要求证明，在测定条件下是否完全电离的。

有没有可能找到一种流动相体系使盐以分子的形式存在，而不是以离子和分子的形式存在，然后如果配制游离碱和盐的混合样，使盐和游离碱达到分离这种可能，如果有的话怎么才能实现这种可能？谢谢，小弟刚毕业，初做药，请不吝赐教！
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5楼2011-06-22 16:03:22
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ltxin2009

铁杆木虫 (职业作家)
★
zhychen2008(金币+1): 多谢回帖交流 2011-06-23 11:49:42
引用回帖:
Originally posted by weiliao100 at 2011-06-22 16:03:22:
有没有可能找到一种流动相体系使盐以分子的形式存在，而不是以离子和分子的形式存在，然后如果配制游离碱和盐的混合样，使盐和游离碱达到分离这种可能，如果有的话怎么才能实现这种可能？谢谢，小弟刚毕业，初 ...

反相体系估计很难，因为一般都有水；正相体系估计溶解度不行。
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7楼2011-06-22 16:12:00
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zgf340631735

至尊木虫 (文坛精英)
引用回帖:
Originally posted by weiliao100 at 2011-06-22 16:00:07:
哦,那么这个特殊的色谱柱指的是什么色谱柱呢,选择的话,有没有什么原则可以遵循?谢谢!

没有这方面的实际经验。不过像离子色谱等可定有条件可以把它分开吧……
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9楼2011-06-22 16:36:15
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csc_0769

木虫 (著名写手)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
分离问题能从药物的pKa入手么？
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12楼2011-06-22 17:26:19
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mrzouhao

木虫之王 (文坛精英)
★ ★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
chinarencxp(金币+1): 鼓励 2011-06-22 21:27:04
盐的药效成分就是游离碱没有必要将盐和游离碱分开
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13楼2011-06-22 20:17:58
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weiliao100

金虫 (正式写手)
引用回帖:
Originally posted by mrzouhao at 2011-06-22 20:17:58:
盐的药效成分就是游离碱没有必要将盐和游离碱分开

我一开始也是这么考虑的,但是这里有一个问题,在做工艺的时候,从游离碱到盐这一步,到底游离碱有没有全部转化为盐,转化率是多少?这个问题怎么解决?
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14楼2011-06-23 08:07:23
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ltxin2009

铁杆木虫 (职业作家)
引用回帖:
Originally posted by weiliao100 at 2011-06-23 08:07:23:
我一开始也是这么考虑的,但是这里有一个问题,在做工艺的时候,从游离碱到盐这一步,到底游离碱有没有全部转化为盐,转化率是多少?这个问题怎么解决?

取一定量用滴定法测出酸根的含量。结构确证也能解决此问题吧。
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15楼2011-06-23 08:41:55
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刀锋浪子

木虫 (正式写手)
★ ★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
zhychen2008(金币+1): 多谢回帖交流 2011-06-23 11:51:17
看了这么多牛人的回复，学习了很多，我对这些不太了解，仅表达一下自己的意见
1，不管什么盐，活性成分及作用机制是不变的，像有些化合物，能成好几种盐，但并不是每一种盐都是可以药用的，其原因大家都知道是为什么，分配系数，解离度等等，不同的盐，其物理和化学性质存在不同，
2，既然做成了盐，那么其HPLC中有可能就是分不开，尤其是在反相介质中，但前期的工作一定要做好，成盐的种类，晶型，比例等等，前期做好了，后面分不开，我觉得没什么大问题
浅见
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16楼2011-06-23 08:46:28
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weiliao100

金虫 (正式写手)
引用回帖:
Originally posted by 刀锋浪子 at 2011-06-23 08:46:28:
看了这么多牛人的回复，学习了很多，我对这些不太了解，仅表达一下自己的意见
1，不管什么盐，活性成分及作用机制是不变的，像有些化合物，能成好几种盐，但并不是每一种盐都是可以药用的，其原因大家都知道是为 ...

我也是初学做药,对这些不太懂,但又苦于找不到依据,所以不知道怎么办?
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17楼2011-06-23 08:58:00
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weiliao100

金虫 (正式写手)
是不是说,在制备过程中,只要游离碱控制好了,成盐后,盐和游离碱可以不用分开,可不可以这样考虑?
其实我在做他莫昔芬的时候就发现他莫昔芬游离碱与其盐保留时间一致,且前面有酸根的峰.我感觉应该是盐在流动相体系中成离子存在状态,现在,我在想从什么方面考虑,可以抑制盐的离子化这个问题,反相体系好像不太可能实现离子化的抑制.
上面说的有点乱,请大家见谅,不知道大家有没有见到过sfda或者FDA对药物成盐前后的质量控制的一些指导原则,请不吝告知,谢谢!
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18楼2011-06-23 09:10:24
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liang8887

至尊木虫 (文坛精英)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
这个有国标吧！
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19楼2011-06-23 09:24:30
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weiliao100

金虫 (正式写手)
引用回帖:
Originally posted by liang8887 at 2011-06-23 09:24:30:
这个有国标吧！

有国标吗?从哪里查啊,我就想找到一些相关的指导原则或者标准,麻烦您告知一下,哪里可以查到这个国标?
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20楼2011-06-23 09:37:54
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xmhyingyu

至尊木虫 (文坛精英)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
bless！
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21楼2011-06-23 09:40:51
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ltxin2009

铁杆木虫 (职业作家)
★
zhychen2008(金币+1): 多谢回帖交流 2011-06-23 11:52:19
引用回帖:
Originally posted by weiliao100 at 2011-06-23 09:10:24:
是不是说,在制备过程中,只要游离碱控制好了,成盐后,盐和游离碱可以不用分开,可不可以这样考虑?
其实我在做他莫昔芬的时候就发现他莫昔芬游离碱与其盐保留时间一致,且前面有酸根的峰.我感觉应该是盐在流动相体系中 ...

不可以，如果最终产物是盐，游离碱就是杂质，标准要控制，液相测有关物质可能控制不了，但是其他项可以控制。比如：溶解度、熔点、酸碱度、溶液澄清度与颜色等。
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22楼2011-06-23 09:46:47
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kkbyb

木虫 (著名写手)
★ ★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
zhychen2008(金币+1): 多谢回帖交流 2011-06-23 11:52:55
同意楼上观点,这个盐到液相里因为溶解平衡原理要么溶解和游离态的情况一致,要么完全不溶(正相反相问题),液相是肯定测不出来的,包括离子交换也是,只能分别测主药基团和酸根的量是否匹配,或者采用物理法,很多情况核磁可以给出参考
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23楼2011-06-23 10:40:04
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weiliao100

金虫 (正式写手)
看到楼上两位给出的见解,很是感谢,那么如果我要是些有关物质检查的时候,怎么给出游离碱的百分含量呢?怎么知道盐的纯度呢,盐和游离碱分不开,那从方法学上讲,就是专属性不够,分离度达不到,报批的时候会不会遭遇不予处理呢?
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24楼2011-06-23 11:24:40
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weiliao100

金虫 (正式写手)
大家踊跃讨论啊
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25楼2011-06-23 16:38:41
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chuluoma

银虫 (小有名气)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
发表下个人见解：
1，成盐前后HPLC检测条件是一致的，就是在一致的流动相和固定相下，成盐和不成盐的状态是一致的，所以其保留时间一致，跟离子对试剂关系不大，鄙人亦没有通过特殊的柱子将其分开的经历
2，成盐充不充分可以通过质谱或其他化学方法验证或者通过HPLC外标法测含量
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26楼2011-06-26 19:44:24
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weiliao100

金虫 (正式写手)
引用回帖:
Originally posted by chuluoma at 2011-06-26 19:44:24:
发表下个人见解：
1，成盐前后HPLC检测条件是一致的，就是在一致的流动相和固定相下，成盐和不成盐的状态是一致的，所以其保留时间一致，跟离子对试剂关系不大，鄙人亦没有通过特殊的柱子将其分开的经历
2，成盐 ...

非常感谢朋友的建议！
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27楼2011-06-27 07:56:12
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reaction

金虫 (正式写手)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
对比成盐前的单体，用核磁共振，看活泼氢有没有消失；通常情况下，成盐后酸的活泼氢会有位移；还有，谱图的整体形状也是不一样的，成盐后有时会成馒头峰；
另外，通过esi可以看到加HCl的峰（如果是盐酸盐的话）；另外，最重要的，熔点也是不一样的，很有可能成盐前是液体，成盐后是固体，dsc的情况完全可以说明这种区别。
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28楼2011-06-27 08:22:45
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yihm123

木虫 (知名作家)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
没有这方面的实际经验
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30楼2011-06-27 08:26:21
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hudaiqiang

铁杆木虫 (著名写手)
★
weiliao100(金币+1):谢谢参与
引用回帖:
Originally posted by weiliao100 at 2011-06-23 08:07:23:
我一开始也是这么考虑的,但是这里有一个问题,在做工艺的时候,从游离碱到盐这一步,到底游离碱有没有全部转化为盐,转化率是多少?这个问题怎么解决?

通过工艺控制 核磁可以鉴定
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32楼2011-06-27 15:37:58
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weiliao100

金虫 (正式写手)
引用回帖:
Originally posted by hudaiqiang at 2011-06-27 15:37:58:
通过工艺控制 核磁可以鉴定

这个要进行大生产，做核磁好像不太合适吧。不过在实验室里这是一个方法！
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33楼2011-06-27 17:03:21
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w999999

金虫 (小有名气)
★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖
不用考虑太复杂吧？我认为选择一个适合的缓冲液作流动相使盐的电离平衡相对稳定就行了。
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34楼2011-07-04 09:54:47
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简单回复
tangbohejin6楼
2011-06-22 16:07   回复  
weiliao100(金币+1):谢谢参与
chinarencxp(金币-1): 专业版求助帖，请不要发布纯表情。希望下次注意哦 2011-06-22 21:25:59
zyxme8楼
2011-06-22 16:32   回复  
weiliao100(金币+1):谢谢参与
chinarencxp(金币-1): 专业版非资源帖，请不要发布纯表情。希望下次注意哦 2011-06-22 21:27:46
jhydyhm10楼
2011-06-22 16:36   回复  
weiliao100(金币+1):谢谢参与
chinarencxp(金币-1): 专业版非资源帖，请不要发布纯表情。希望下次注意哦 2011-06-22 21:27:54
leimiao_hit11楼
2011-06-22 16:38   回复  
weiliao100(金币+1):谢谢参与
引用回帖:
Originally posted by weiliao100 at 2011-06-22 14:54:42: 各位大侠: 小弟做药不久,现在遇到一个问题,想跟大家分享一下.我在做一些药物的色谱纯的分析时，发现有些药物是由游离碱跟酸成盐制得的，在做色谱纯度（有关物质检查）时，发现一些方法对游离碱和盐的保留时 ...

谢谢分享
happyflea29楼
2011-06-27 08:23   回复  
weiliao100(金币+1):谢谢参与
太白药谷31楼
2011-06-27 08:29   回复  
weiliao100(金币+1):谢谢参与
xtuchen35楼
2013-09-01 11:36   回复  
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