内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）是广泛用于肝胆胰疾病的重要诊治手段。ERCP术后胰腺炎（post- ERCP pancreatitis,PEP）是ERCP术后最常见、最严重的并发症。文献报道的PEP的发生率存在较大差异，从1%以下到40%以上均有报道，但在前瞻性非选择性病例的试验中多在5%左右[1-5]。虽然约有90%的PEP属于轻型，但仍有约10%可发展为重症胰腺炎，导致住院日的延长，费用的增加，甚至危及患者的生命。有许多研究致力于PEP的预防，其中的一些研究取得的了令人欣喜的结果，本文就PEP的定义、危险因素、发病机制及主要的预防措施作一综述。
1.PEP的定义
1991年，由cotton等专家组制定了ERCP术后并发症的定义的共识意见[1]。
将PEP定义为ERCP术后出现持续性的胰腺炎相关的临床症状(如新出现的或加重的腹部疼痛)伴有术后24小时血清淀粉酶超过正常上限的3倍，并且需入院一天以上。 共识意见对PEP严重程度的分级见（表1）
表1. PEP定义及严重程度分级的共识意见
轻型胰腺炎    临床胰腺炎，术后24小时血清淀粉酶超过正常上限的3倍，并且需入院治疗或延长原计划入院时间至2-3天。

中型胰腺炎    临床胰腺炎，需入院治疗4-10天。

重型胰腺炎    需入院治疗10天以上，出现局部或全身并发症，需ICU治疗或侵入性治疗（如经皮引流或外科手术）
2. PEP发生的危险因素
2.1患者相关的危险因素
    在一个或多个研究中发现有意义的患者相关的危险因素包括年轻、疑有oddi括约肌功能障碍( sphincter of oddi dysfunction,SOD)、有PEP发生史和无血清胆红素升高[2-5]，具有多种危险因素的患者发生PEP的风险会显著增高[4]。
2.2 技术相关的危险因素
研究发现插管困难导致的oddi括约肌痉挛和乳头水肿是PEP发生的独立危险因素[3,4]。向胰管注入造影剂引起的管内流体动力学改变和腺泡的损伤是另一重要的危险因素，且发生PEP的风险随注射次数的增加而增加[4]。 PEP的发生率在诊断性的ERCP与治疗性的ERCP间无显著差异[4,5]。研究显示胆道括约肌切开术不会增加发生PEP的风险，而胰管括约肌切开术是PEP的独立危险因素[4]。多个研究发现预切开可增加发生PEP的风险 [2-5]。对这些危险因素进行了总结见(表2)
表2. PEP发生的危险因素
确定的*                      可能的**              无意义的***
疑有oddi括约肌功能障碍      女性               小直径胆总管
年轻                         腺泡显影           oddi括约肌测压术
有PEP发生史                无胆总管结石
无血清胆红素升高             ERCP操作量少        胆道括约肌切开术
插管困难       
胰管注入照影剂       
胰管括约肌切开术       
预切开
胆道括约肌气囊扩张术               
               
*在多数研究中多元分析有意义
**在多数研究中单因素分析有意义
***所有研究中多元分析均无意义
3. PEP的发生机制
    PEP的发生机制目前尚不清楚，可能与下列因素有关：
3.1 机械因素
乳头插管所致的oddi括约肌痉挛和乳头水肿使胰液引流受阻,是PEP发生的主要原因。胰腺深插管可导致胰管和壶腹部的损伤，胰管的损伤常常引起胰腺的急性炎症反应。向胰管内注入造影剂产生的压力可致胰管上皮和腺泡的损伤，快速而高压力的注射更易导致PEP的发生。在邻近胰管开口处电凝治疗可引起胰管开口及周围组织的水肿，致胰液的流出受阻，导致PEP的发生[6]。
3.2 化学因素
造影剂的渗透压和离子状态被认为是导致PEP的主要原因之一。有研究者建议使用低渗透压非离子型造影剂来减少PEP的发生率，但研究结论并不一致。一部分研究发现低渗透压非离子型造影剂更安全[7]，而另一部分研究显示两者无显著性差异[8]。
3.3 感染性因素
Keynes等的研究显示细菌特异性酶、毒素或细菌源性的激活物可使单核细胞释放细胞因子，从而导致胰腺炎症[9]。由造影导管消毒不严等原因均可致细菌的带入。目前，欧洲胃肠内镜协会的指南中建议，在治疗性的ERCP操作前都推荐预防性的使用抗生素[10]。
3.4 细胞因子
Messmann等认为PEP是反映急性胰腺炎中细胞因子诱导的早期炎症反应的最好的模型,胰管上皮细胞是在急性胰腺炎中最易暴露于有害刺激（如ERCP、结石的移行）的一种细胞类型，可能通过产生细胞因子在急性胰腺炎的发病中起重要作用[11]。Kaw等研究证实ERCP操作可使患者的C反应蛋白、IL-6的水平明显升高[12]。
4. PEP的预防
4.1 药物预防
4.1.1 生长抑素及其类似物
生长抑素和奥曲肽可通过直接抑制消化酶的分泌和间接抑制胃泌素及胆囊收缩素的产生来影响胰腺的外分泌功能，还可能通过诱导胰腺腺泡细胞的调亡来减轻炎症反应[13]。研究还发现生长抑素可降低oddi括约肌的基础压和痉挛性收缩的频率；而奥曲肽却可增加oddi括约肌的张力和痉挛性收缩的频率。两者对oddi括约肌的不同生理作用的机制尚不清楚，可能与其作用于括约肌的不同神经受体亚型有关[14]。
Poon等进行的纳入了230名患者的随机对照试验（randomized control trial,RCT）显示生长抑素组与安慰剂组比较PEP的发生率明显降低(2.8% vs 9.9%)[15]，Bordas等的研究结论也与之一致[16]。Andruilli等将所有研究生长抑素预防PEP的试验进行了Meta-分析，提示生长抑素可降低PEP的发生率（OR值为0.38）[17]，但该作者两年后的研究却显示在PEP高危患者中预防性短期使用生长抑素未能降低PEP的发生率[18]。 Andruilli等认为Meta-分析与该试验结论的差异可能是由于纳入标准及研究设计的异质性所致，尚需进一步研究以提供证据。大部分评价奥曲肽预防PEP作用的RCT均为阴性结果，Meta-分析亦显示奥曲肽仅能降低ERCP术后淀粉酶的水平，不能降低PEP的发生率[17]。
4.1.2 蛋白酶抑制剂
蛋白酶抑制剂可抑制多种蛋白、糖、和脂类的水解酶的活性及减少细胞内溶酶体酶的释放，尤其是近年研究的低分子人工合成蛋白酶抑制剂（如加贝酯、萘莫司他、乌司他丁等）更具有广谱的酶抑制活性；还可抑制细胞因子的释放、氧自由基和炎症介质产生,从而减轻全身的炎症反应综合症和多器官损害[19]。Francesco等研究还发现加贝酯能松弛由结石或ERCP引起的oddi括约肌的痉挛[20]。
Cavallini等在1996年发表了评价加贝酯预防PEP疗效的第一个大样本多中心的RCT [21],治疗组给予加贝酯1 g持续静脉滴注13小时，结果显示治疗组较安慰剂组PEP的发生率明显降低（2%  vs. 8%）。2002年Andriulli 等研究了在PEP高危患者中给予加贝酯0.5g持续静脉滴注2.5小时预防PEP的疗效[18]，结果却显示治疗组和安慰剂组PEP的发生率无显著性差异（8.1% vs. 6.5%）。Masci等[22]研究发现加贝酯持续静脉滴注6.5小时与13小时比较,预防PEP的效果无差异,还需要进一步的研究来证实加贝酯的有效性和最佳剂量及使用时间。
4.1.3 硝酸甘油
硝酸甘油不仅能松弛血管平滑肌，对胃肠平滑肌也有舒张作用，特别是对oddi括约肌有明显的松弛作用。Staritz等发现舌下含服硝酸甘油可明显降低oddi括约肌的基础压和收缩幅度[23]。Donnellan等的研究显示舌下含服硝酸甘油后可使ERCP插管更顺利[24]。
在 Sudhindran等进行的评价舌下含化硝酸甘油预防PEP的RCT中发现预防性的使用硝酸甘油可降低PEP的发生率 [25]。Moreto等进行的评价硝酸甘油贴膜预防PEP的RCT亦显示治疗组PEP的发生率明显降低[26]。与其他可能预防PEP的药物比较，硝酸甘油价格低廉、使用方便、副作用小，可用于门诊ERCP患者，是预防PEP的有希望的药物之一。但目前有关该药物的RCT较少，还需要更多的证据来证明其有效性及寻找合适的剂型及用药方案。
4.1.4 白细胞介素—10（IL-10）
IL-10是一种由单核巨噬细胞和Th2CD4+T淋巴细胞激活，几乎可由所有细胞表达的细胞因子。IL-10可通过下列途径发挥抗炎作用[27]：（1）抑制核因子Kappa B(NF-κB)的核易位及促炎细胞因子的靶基因的复制。（2）增加促炎细胞因子mRNA的不稳定性来进行复制后的调控。（3）使巨噬细胞失活及降低巨噬细胞抗原表呈细胞的功能。（4）诱导Th2 表型CD4+T淋巴细胞。
Deviere等进行的评价IL-10预防PEP的单中心RCT显示IL-10可显著降低PEP的发生率（OR值为0.46）  [28]。但Dumot等报告的RCT却显示虽然IL-10有降低PEP的发生率和住院时间的趋势，但无统计学意义[29]。目前，在美国及欧洲正在进行一个大型的多中心研究评价IL-10预防PEP的作用，我们期待更多高质量的证据产生。
4.1.5 抗生素
如前所述，在PEP的发病中感染性因素起着一定的作用，所以预防性的使用抗生素可能会降低PEP的发生率。
早期的一些评价抗生素的研究重点都集中在对胆管炎和败血症等并发症的预防。2001年，Raty等发表了评价头孢他定预防PEP的RCT [30]，结果显示治疗组与对照组比较，PEP（2.6% vs.9.4%）及胆管炎(0 vs. 4.4%)的发生率都明显降低，推荐将抗生素常规用于ERCP术后并发症的预防。
4.1.6 非甾体类抗炎药（NSAIDs）
Makela等[31]研究发现NSAIDs能有效的抑制重症胰腺炎患者血清的PLA2的活性,可有力的抑制中性粒细胞/内皮细胞的附着，从而减少中性粒细胞在损伤组织的积聚。Simon等[32]的体外研究显示NSAIDs可抑制伴随中性粒细胞活化的一系列现象，包括环磷酸腺苷的合成、过氧化物阴离子的产生、溶酶体酶的释放等，从而减轻炎症反应。
2003年，Murray等发表了评价双氯芬酸预防PEP的RCT，结果显示治疗组与安慰剂组比较PEP的发生率显著降低（6.36% vs.15,5%）[33]。由于NSAIDs使用方便，价格便宜，短期使用无明显的副作用，该研究为运用NSAIDs预防PEP呈现了美好的前景，还需要进一步研究来提供更多的证据。
4.1.7 其他
      还有一些试验研究了激素、钙拮抗剂、胰高糖素及降钙素的作用，但结果多另人失望，不推荐临床应用。
4.2 机械预防
胰管的引流障碍是PEP发病的主要机制之一。Tarnasky的研究发现具有开放的副乳头者，当主乳头阻塞时有替代的引流通道，PEP的发生率较一般患者低，提示改善胰管的引流可减低PEP的发生率[34]。机械预防主要包括经内镜鼻胰管引流术和胰管支架置入术，均可改善胰管的引流障碍，可能是预防PEP的有效方法。
Shakoor等[35]进行的评价经内镜鼻胰管引流术在PEP高危患者中预防PEP作用的RCT发现经内镜鼻胰管引流术并不能降低PEP的发生率，但有降低PEP严重程度的趋势。Tarnasky等[34]的研究显示无支架组PEP的发生率是胰管支架置入术组的10.5倍。Meyerson等[36]的研究显示支架组PEP的发生率也明显低于对照组（14% vs. 34%）,且支架组中的PEP患者均为轻型，而对照组中有2例发生重症胰腺炎。Fazel等[37]的RCT结果亦支持上述研究，提示胰管支架置入术可降低PEP的发生率、减轻PEP的严重程度。虽然胰管支架置入术预防PEP的效果较肯定，但其操作存在一定的难度，而且术后需再次行内镜操作取出支架，可能增加组织损伤的机会，因而临床应用受到一定限制。
综上所述，PEP是ERCP术后最常见和最严重的并发症，其发生机制尚不清楚，可能与机械、化学、感染等多种因素有关。对于PEP的预防生长抑素、蛋白酶抑制剂、硝酸甘油、IL-10、非甾体类抗炎药及机械预防都很有的前景，期待有更多高质量的研究并结合经济学评价来提供更多的证据，以利于制定预防PEP的临床指南，有效的降低PEP的发生率。 返回小木虫查看更多