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新药研发中质量标准的建立，有关物质及含量的研究 已有3人参与
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各位大侠，真心求帮助，本人刚刚进入新药研发这个行业，从事药分工作，目前说白了就是建方法分离杂质和样品峰，然后建质量标准啥的，我自己也说不明白呢，我现在想请求的问题很多，挑几个主要的吧， 1. 含量测定和有关物质的分析是两个不同的分析方法是吗？我用的HPLC，如果是，那在含量测定的分析方法中只要把样品尽量分纯，不需要将其中的杂质峰也完全分开吧？还有就是在确定含量测定的分析方法时，需考察几个呢？因为我觉得我用现在的分离条件是分离出杂质峰了，但我不敢保证我换一个分离条件它就拉不出杂质峰了。如果确定了含量测定的分析方法，然后进行方法验证，之后就采用对照品进行外标法定量，来计算确定含量，是这样吗？ 2. 关于有关物质的分析，在建立分析方法时，也需要将样品峰分纯，然后再将已知杂质都完全分离开吗？如果有未知杂质，是否需要将其定性呢？还是根据其大小来确定，如果很小就不关注了，这个限度是多大呢？再就是关于有关物质的限度，我查资料一般都是用百分比表示，这个百分比是如何计算的呢？是每个杂质的含量相对于主峰的含量百分比吗？还是直接用的面积归一化软件显示的面积百分比？如果我的杂质没有对照品，那如何通过自身对照来计算含量呢？ 3. 进行降解试验时，会产生很多杂质峰，每一个都要分离开并且要定性吗？ 4. 这些有关物质是如何确定的呢？是根据合成过程中可能产生的杂质来自己确定吗？因为如果进样品分析，这些杂质可能有看不见的，在做有有关物质的方法学验证时，供试溶液就是样品溶液吗？那可能有杂质看不到啊？还有就是那个对照液是怎么配置的呢？ 我的问题可能比较低级，但刚接触真是不懂，希望哪位好些人能帮我回答一些，如果能告诉我个大概流程就更好了，我现在都无从下手，不知道一步一步该做哪样，焦头烂额的，网上是有好多资料，但可能已经很详细了，但我还是有好多不会具体操作，谢谢了 |
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星海慧儿
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【答案】应助回帖
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看来LZ是个很用心的人，你这些疑问好多刚刚踏入这个门槛的新人几乎都遇到过，你在这里提出来可见很用心。 今天时间不充裕，我们在这里就先简单聊一聊。 1.对物质进行含量等的分析研究其方法有很多，比如常见的滴定、GC、LC等。既然你用的LC那我们就简单谈谈这个：采用LC方法测定含量，常用的是外标法，即用已知含量的对照品来测定待测物的含量。采用外标法定量检测在方法学上应满足系统适用性、专属性、精密度、定量限、准确度、线性等的要求（详见中国药典附录），其中专属性就是你说的“分纯”的概念，这个是基本的要求。对于LC方法来说，一般先摸索有关物质的检测方法，在该基础上得到含量测定方法，这样可以保证专属性的要求，将可能的杂质和样品等峰都分开。 2.关于有关物质的分析检测，简单来讲你要先分析可能的杂质，比如说合成过程中的中间体、起始原料、副产物等，降解产物等；利用可获得的杂质先初步建立方法，一般大于0.1%的杂质要定性（详见杂质研究指导原则），经分析可能产生遗传毒性杂质的要严加控制。进行有关物质研究时应采用二极管阵列检测器等能够扫全谱的检测器，这样就能判断杂质分离情况。对于不能得到杂质对照品时，就可以采用降解试验进行破坏，并将样品在上述检测器上检测，通过全谱的结果考察方法的专属性。有关物质的计算一般有杂质对照品外标法（同含量测定的原理）、主成份自身对照法（加校正因子、不加校正因子）、归一化法，在选择时，首选外标法（定量准确），也可选用自身对照法（注意波长的选择、校正因子的测定），一般不用归一化法（偏差大）。 3.对于降解试验中的杂质应达到一定的分离度，要求是完全分离，但实际较难完全达到，不过一般应至少分离度1.0以上。 4.看到这个问题，我就肯定LZ是个认真的人，不用心的人不太可能发现这个问题。 就像你说的，有些杂质可能在LC上根本没有吸收或吸收很弱，那该怎么办呢？其实很简单，如果是无机杂质那么通过炽灼残渣、重金属、硫酸盐等相应项的检测，可以得到结果。对于有机杂质，首先分析一下（假如一定会产生这种杂质的情况下）这个杂质是不是不要的质控杂质，接着根据分子结构的特征，可以选择GC测定，或者质量型检测器如ELSD、RID等进行检测，有时也可将样品衍生化（接上有强紫外吸收的基团）后用LC检测（要考虑衍生化反应率的问题，不太常用）。 你说的样品溶液是什么，你用于分析的溶液就是样品溶液。在含量测定中，供试品溶液就是待测物的含量测定溶液，在有关物质测定中，供试品溶液就是你配制的一定浓度的待测物的溶液。 方法学的考察可以参见中国药典附录，定量还是限度检测，考察的内容有一点区别。 欢迎楼主加入这个行业，加油！ |
3楼2014-03-05 11:57:04
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【答案】应助回帖
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星海慧儿: 回帖置顶 2014-03-06 13:24:09
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星海慧儿: 回帖置顶 2014-03-06 13:24:09
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1、含量和有关物质可以是两个不同的方法，也可以是同一个方法。有关物质和含量为同一个方法的例子还是有的，不过现在貌似少了。 关于HPLC的含量方法，其实它是由有关物质的分析方法演变而来的。有关物质的分析时间过于长，供试品浓度过大，色谱峰可能不是很好（例如，峰对称型、拖尾等），且这对色谱柱的损伤也较大。因此，在有关物质方法的基础上，改变色谱条件，例如，改变流动相比例、柱温、降低供试品浓度等因素，在不影响主峰纯度或者杂质、辅料峰不影响主峰测定的情况下，拟定有别于有关物质的专门的含量分析方法。 不过，我们现在做的药物研发基本上都有可参考的分析方法，含量初步考察杂质和辅料对主峰的干扰，线性即可。必要时可采用有关物质的降解样品进行含量测试，考察峰纯度和杂质的干扰。 原料的标定，当然是采用拟定的方法。对于原料的标定，则采用药典原料或者厂家的方法进行标定。 2、对于有关物质的分析方法的考察，是否需要购买全部的杂质。个人鄙见，根据自己的API工艺结合相关质量标准，拟定杂质的购买，进行方法的建立考察，对于外购的API最好能索取API厂家的合成路线，不过基本上不可能，这时对于杂质的购买，还是尽力购买可能的药典杂质吧。现在的杂质研究要求，也是严。上面不对之处，请指正。 对于杂质的相关要求，可以仔细研读ICH的杂质相关章节。对于降解试验的大于鉴定限度和界定限度的未知杂质，只有在稳定性期间增长大于ICH相关限度的才需鉴定。当然，在降解试验中出现的大于限度的未知杂质可以进行标记，例如相对保留时间，以便在稳定性期间密切关注。 未知杂质的限度参考ICH要求。对于未知杂质，一般默认其与主成分的相对校正因子为1.0，故可以采用不加校正因子的自身对照法（中国药典多采用此法定量未知杂质）或者采用主成分作为杂质对照品（USP多采用此种方法进行未知杂质的定量）进行定量。 已知杂质一般可以买到对照品的。有些标准中采用相对校正因子或者相对响应因子，以个人经验来说，如要采用相对校正因子进行杂质定量，有条件可以自行测定。很多情况下，可能存在出入。 3、降解试验的主要考察峰纯度以及可能的已知杂质与主成分的分离度，物料平衡情况。 关于物料平衡可以说道一下，关于物料平衡多少是合适呢？这个目前为止没有明确的指导原则说明，所以只要自圆其说就可以。我看到的资料中提到，在2002版的ICH中要求回收率为96%~10x%，后来也撤消了。个人认为，理想情况下，90%~110%就可以，因为杂质的相对校正因子为0.9~1.1可默认为1.0。其实，很多情况下可能达不到。 可是，我们应当明确降解试验它只是一种考察方法和开发方法的手段，物料不平衡的原因可能是局限于分析技术的不足，或者方法的缺陷。例如降解产物无紫外吸收，或者有紫外吸收但波长选择不合适，再者有些药物--甲硝唑的降解产物都无紫外吸收，甚至产生氨气挥发了。 降解试验的降解杂质只要不影响主峰的纯度以及需定量杂质与降解杂质的分离度即可。有条件的话，可以看看已知杂质的峰纯度。 我上传了一份关于降解试验的外文书籍，绝对的经典，链接地址：http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=6898614 4、再次强调，多看ICH杂质章节。制剂与原料对于杂质的要求是不一样的。现在强调“质量源于设计”，对于杂质的确定应当根据合成工艺和相关的理化知识进行确定，再采用试验进行确定，最终的杂质的确定是根据你的稳定性长期结果进行确定。根据实际的商业批次的稳定性再修改杂质的控制。不妨看看站内别人分享的资料---马小波博士（SFDA推出）。你采用原研的有关物质浓度即可。一般国外文献多采用1mg/ml进行讲解试验的，不妨采用之。你也可以采用较高浓度，以柱子不是过载很严重为终点。 方法学验证，杂质采用的是加标，回收率考察的。 个人鄙见，欢迎指正。  |
9楼2014-03-05 20:51:24
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