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kingluyi23金虫 (职业作家)
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自制药片在6.8的溶出介质（加3%吐温）中释放总比原研片快很多怎么办？？？
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| 如题，药片在6.8的溶出介质（加3%吐温）中释放总比原研片快很多怎么拌？？？敝人现正做一个药物的溶出曲线，四种介质其中1.2，4.5基本能对上原研，水中稍慢，，就是这6.8(加3%吐温）中的溶出总是比原研快很多（比如30min时，原研溶出16%，我的片溶57%）。（注：此药是XXX盐酸盐，溶解度曲线是ph的函数，在PH 3-5范围有最大溶解度，但在PH 6-7溶解度很小.............），，有没有在项目研究中遇到类似情况的朋友呢？？？求指教交流！ |
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 制药 |
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kingluyi23
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感谢虫友您的大驾光临。 1.水和4.5里面是没有加表活的，因药在这两种介质中溶出是较好的（大概2小时能溶出80-90%），1.2里加2%的吐温（不加吐温的话在1.2里溶出也是极少），6.8里加了3%的吐温。 2.确实是因为要大幅提高在6.8里的溶出度才出此下策加了3%表活。 3.我在FDA查询的此药的溶出介质方法，都是按照USP配的。4.5和6.8均是磷酸盐缓冲溶液。 PS1：外加润滑剂硬脂酸镁的时候，此药在溶出介质中可能会发生聚集导致后面时间点溶出度下降（前期不明显），原研处方里也是用的MS的，只不过我做的就是在6.8里比他快，之前也做过加0.5%吐温的。 PS2:我自己感觉是原研的参照数据可能有问题，因为买的原研片都是放的至少半年的，而我的片子都是新鲜出炉的，是不是就因为这个？？？ PS3:包衣膜的影响应该不大吧。原研加了增塑剂PEG6000，我没加，这个影响会是怎样呢？ |
5楼2012-02-27 09:35:32
kingluyi23
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感谢虫友您的大驾光临。 1.在下做的正是普通片，原研片是美国的，美国来的头说那边做的制剂做得极其细致在稳定性上一般不会有问题。 补充：FDA上写的溶出介质就这4种，在1.2和6.8里的溶出都极其低（介质不加表活时），故在与原研片对溶出曲线的时候，必须在这两个PH的溶出介质里加入2%-3%表活，不得已而为之。（只是对溶出曲线时如此做） 该药主要在人体内的胃肠道吸收的，因为此药在ph6-7溶解极差，处方里也有加少量表活的，是为了改善在肠道的吸收，不然的话到了肠道药会沉淀。 2.包衣材料里加入PEG6000确实起到了火上浇油的作用，溶出越发快了。之所以后来又加，是因为原研片FDA说明书上白纸黑字写着有。 3.MS疏水性是知道的，我的用量是加了0.5%，貌似还是拦不住我自制片的“崩溃”状态。曾经提高了用量至1%，却发现在1.2介质里后期溶出下降了，药物发生聚集（比如2小时溶出90%，3小时变成了80%）。 4.关6.8里+3%的表活吐温80，质量部（分析部门）的人给的解释是：只有加上这么多，溶出曲线才能达到平台期，因在6.8里的介质不加表活的话，溶出极其少。 5.最后一条，原研片的问题确实有。在两个不同时期测原研片的溶出。结果是不一样的（期间间隔半年以上，原研片为同一批，仪器和操作人员也一样），表现为较早测的要比后来测的溶出速度快（在6.8里尤其明显。） PS：此药片是普通片，处方里加了HPMC 4K和HPMC E50来调节在4.5和水中的溶出度，这两种应是作为骨架粘合材料。只是不管怎么调节，6.8+3%吐温还总是比原研快的。如何能在抑制住药片在6.8+3%吐温里的奔放，而又不至于拖慢在其他介质中的溶出？？这正是头疼之处。 |
13楼2012-02-29 13:57:39
kingluyi23
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1. PBS是钾盐。应该不是离子对缓冲影响，因为4.5也是缓冲液。 2.加3%的吐温是质量分析部门所要求，盖因此药之特殊性（在6.8里的溶出行为）。这点应该还是可以理解的。只是处方辅料，用量几乎与原研片一模一样，但就是在这6.8+3%吐温里，原研片就是溶出得慢，也溶出得少些。以今日之现象，原研片在3小时依然没崩解完，还剩一小球状残余，而我的自制片早已灰飞湮灭。就这个差异一直都没找准原因所在.之前考虑少外加崩解剂（如PVPP-XL)，甚至不加，其前期速度确实减慢了，可是后期（2小时，3小时的点）还是溶出了90%以上（原研片在此两点分别只有70%，80%！）。另外副作用还在于此种调整导致了在4.5和水里面释放慢了下来，亦与原研片不合了。 3.这个试验在于要与原研片的溶出曲线对上，若加入PH调节剂的话，势必影响了4种不同溶出介质的PH环境，即使6.8的对上，其余3种恐怕凶多吉少。说到美国药，必须得承认他们在制剂上面做得应该要比我们认真些细致些的严谨些的吧（大部分，当然有例外，不过应该较少吧） 4.关键在于 原研片也是在加了这么多的表活的溶出环境下与我的自制片平行做溶出的，但结果是原研片就是溶出得比我的自制片慢上许多。（3h时，原研79%，自制片94%）。目前我将自制片拿出一些放到60摄氏度高温加速去了，放个10天，再测溶出，看是否有稳定性的问题。 |
15楼2012-03-02 15:04:30
zhihua0207
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xiaoxiao270(金币+2): 3Q 2012-02-29 17:58:07
xiaoxiao270(金币+2): 3Q 2012-02-29 17:58:07
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楼主的意思是说出了表面活性剂是另加的，其他的都是按照USP配的么，楼主应该做的是普通片吧，原研药中加入PEG会使释放加快的，就相当于加致孔剂，应该不是这个原因 再有就是MS疏水性很强，加多的话药片崩解慢，溶出也慢，楼主可以调节润滑剂用量，再有就是表面活性剂没有用这么高的吧，我们以前用过最高的比例才1.5% 再有就是生产厂家的问题，尤其是新药，生产厂家少的时候，好多生产厂家的溶出都不合格的，楼主可以买别的厂家的。药品（尤其是片剂）放置半年不会有太大的影响 |
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9楼2012-02-29 10:12:27
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kingluyi23(金币+2): ★有帮助 2012-02-27 09:45:55
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1. 其他几种介质（水、1.2、4.5）有没有加表面活性剂？ 2. 3%的表面活性剂比较离谱，是质量标准规定还是为了改善该药在pH6-7中的溶解性？表面活性剂一般加入0.5%左右比较靠谱； 3. 你的标准介质是哪一个（药典规定的必做介质）？ |
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2楼2012-02-25 17:30:23
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kingluyi23(金币+2): ★有帮助 2012-02-27 09:46:01
| 同意楼上，你可以试试把表活浓度降下来，或者说是不用表面活性剂。 |
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3楼2012-02-26 15:50:43
dengwenjun
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kingluyi23(金币+2): 2012-02-27 09:46:06
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kingluyi23(金币+2): 2012-02-27 09:46:06
| 的确，表面活性剂的用量不低，溶出介质表面活性剂的用量，你可以参考谢沐风老师的文章，那里面解释的比较清晰。 |
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4楼2012-02-26 16:55:09
kingluyi23
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感谢虫友您的大驾光临。 1.水和4.5里面是没有加表活的，因药在这两种介质中溶出是较好的（大概2小时能溶出80-90%），1.2里加2%的吐温（不加吐温的话在1.2里溶出也是极少），6.8里加了3%的吐温。 2.确实是因为要大幅提高在6.8里的溶出度才出此下策加了3%表活。 3.我在FDA查询的此药的溶出介质方法，都是按照USP配的。4.5和6.8均是磷酸盐缓冲溶液。 PS1：外加润滑剂硬脂酸镁的时候，此药在溶出介质中可能会发生聚集导致后面时间点溶出度下降（前期不明显），原研处方里也是用的MS的，只不过我做的就是在6.8里比他快，之前也做过加0.5%吐温的。 PS2:我自己感觉是原研的参照数据可能有问题，因为买的原研片都是放的至少半年的，而我的片子都是新鲜出炉的，是不是就因为这个？？？ PS3:包衣膜的影响应该不大吧。原研加了增塑剂PEG6000，我没加，这个影响会是怎样呢？ |
6楼2012-02-27 09:37:27
kingluyi23
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感谢虫友您的大驾光临。 1.水和4.5里面是没有加表活的，因药在这两种介质中溶出是较好的（大概2小时能溶出80-90%），1.2里加2%的吐温（不加吐温的话在1.2里溶出也是极少），6.8里加了3%的吐温。 2.确实是因为要大幅提高在6.8里的溶出度才出此下策加了3%表活。 3.我在FDA查询的此药的溶出介质方法，都是按照USP配的。4.5和6.8均是磷酸盐缓冲溶液。 PS1：外加润滑剂硬脂酸镁的时候，此药在溶出介质中可能会发生聚集导致后面时间点溶出度下降（前期不明显），原研处方里也是用的MS的，只不过我做的就是在6.8里比他快，之前也做过加0.5%吐温的。 PS2:我自己感觉是原研的参照数据可能有问题，因为买的原研片都是放的至少半年的，而我的片子都是新鲜出炉的，是不是就因为这个？？？ PS3:包衣膜的影响应该不大吧。原研加了增塑剂PEG6000，我没加，这个影响会是怎样呢？ |
7楼2012-02-27 09:37:37
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xiaoxiao270(金币+1): 3Q 2012-02-29 17:58:00
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1. 做的是缓释还是普通速释制剂？ 2. FDA的Dissolution Page规定的溶出介质具体是哪一个？里有表面活性剂吗？ 3. 该药在人体内的药代和药动是怎样的？具体吸收部位是哪里？不能为了增加其溶出度就在溶出介质中大肆加入表面活性剂！ 4. Mg-St 用量是多少，一般不可能出现聚集影响溶出度的情况； 5. 原研制剂效期是多久？如何保存的？该药稳定性如何？ 6. 成膜材料是什么？普通包衣应该没什么影响！ |
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lgmzc818
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xiaoxiao270(金币+1): 3Q 2012-02-29 17:58:13
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1. 其他几种介质（水、1.2、4.5）有没有加表面活性剂？ 2. 3%的表面活性剂比较离谱，是质量标准规定还是为了改善该药在pH6-7中的溶解性？表面活性剂一般加入0.5%左右比较靠谱； 3. 你的标准介质是哪一个（药典规定的必做介质）？ |
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10楼2012-02-29 12:22:27
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