四氮唑是一类重要的合成化合物由于它们在科学的各个领域有着广泛的应用。在药物化学里，5位取代的四氮唑环和1,5二取代的四氮唑环分别作为羧酸和顺式酰胺的生物电子等排体被使用。

到目前为止，使用各种底物合成四氮唑的许多方法被报道出来。从酰胺为起始原料，通过Mitsunobu反应与叠氮亲核试剂。这些方法有很多缺点使用有毒和易爆试剂，例如NaN3和TMSN3。DPPA和P-NO2DPPA是不易爆的叠氮试剂与其他叠氮试剂（叠氮钠，叠氮酸，磺酰叠氮）相比。叠氮的稳定性由于通过与磷原子共轭。最近，我们已经报道使用DPPA通过醛肟和酮肟合成四氮唑。尽管报道出来，DPPA被作为亲核试剂使用在Mitsunobu反应的条件下，它需要过量的DPPA,PPh3和偶氮二甲酸酯。这种方法不适合大位阻的底物（叔丁基酰胺）。所以我们报道了方便有简洁的合成四氮唑的方法。在芳香碱的存在下使用DPPA和P-NO2DPPA通过各种酰胺。

最初，我们测试是否利用DPPA或P-NO2DPPA从酰胺合成四氮唑，利用乙酰苯胺作为模板反应底物，各种碱（TEA，DBU，NaH)被测试在DPPA的存在下并没有发现想要的四氮唑生成。发现使用亲核催化剂DMAP用甲苯作溶剂而不是DMF做溶剂得到四氮唑。我们发现使用吡啶既做碱又做溶剂可以高产率的得到四氮唑。减少DPPA 的用量或者降低反应温度都会降低反应产率。当使用10当量的吡啶用甲苯或者DMF做溶剂，产率大幅度降低，但是吡啶可以做反应溶剂。使用P-NO2DPPA相对DPPA来说在较低的反应温度高产率得到产物。然而添加DMAP使用P-NO2DPPA产率会降低是由于发生叠氮离子SNAr类型的副反应导致的。发现使用DPPA或P-NO2DPPA在吡啶回流的温度下反应可以高产率得到产物，适用于产物克级规模的合成。

随后，我们羰基一侧较大取代基的N-甲基苯甲酰胺为底物进行测试，用吡啶做碱使用DPPA并没有高产率的得到产物，换成P-NO2DPPA可以高产率得到产物，当换成沸点比吡啶高的4-甲基吡啶提高了产率。然而使用P-NO2DPPA，用4-甲基吡啶做溶剂产率降低是由于在这个温度下P-NO2DPPA会分解。通过这些结果表明使用4-甲基吡啶做溶剂，叠氮试剂P-NO2DPPA对于这个反应是必须的对于羰基一侧有较大取代基的底物。

根据前面优化的条件，使用不同的酰胺对底物的适用范围进行了筛选给出了中等到高产率。丙酰胺在吡啶中产率降低，改用4-甲基吡啶做溶剂提高了产率。小位阻的氮甲基苯酰胺用吡啶做溶剂给出了高产率。虽然大位阻的苯乙基酰胺吡啶做溶剂产率降低换成4-甲基吡啶做溶剂产率会提高。苯甲酰胺类给出了微量的产物在吡啶中，换成4-甲基吡啶做溶剂得到比较好的产率是由必要的。当换成P-NO2DPPA产物的产率可以提高；苯甲酰胺类脂肪酰胺也给出了高产率；甚至大位阻的酰胺也给出了高产率的四氮唑产物；内酰胺也给出了出色的产率。

接下来，我们把最优条件扩展到伯酰胺，DPPA和4-甲基吡啶联用给出了高产率。

我们提出了可能的反应机理如schemem 2 所示，最初吡啶起着亲核催化剂的作用为了活化DPPA，酰胺互变为亚氨酸，亚氨酸的氧原子进攻活化的DPPA生成咪酯的中间体，随后通过磷酸酯消除产生腈鎓离子，接着进攻叠氮阴离子和同时环化生成四氮唑。

总之，我们开发了一种合成四氮唑新方法，从酰胺开始使用DPPA或P-NO2DPPA。各种酰胺容易单步转换成四氮唑。这种方法的优点是反应简单化和避免使用有毒和易爆的试剂从而增加了反应的安全性。

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