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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 药品生产 » GMP相关 » 关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？
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wangjianglin332

银虫 (小有名气)

[交流] 关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？已有8人参与

1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？
2、限度的制定到底如何决策？
    对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。
    是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？
3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。
4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？
5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？

望知情人士给予解答，不胜感激！
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1楼2014-05-06 14:39:13
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xiaofen1987
2楼2014-05-22 17:16:13
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guomeie100

新虫 (初入文坛)
★ ★
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河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2014-07-19 21:45:03
你的问题也是我的问题。我也很想知道。请各位大神解答。
我个人的看法是：
1.无论是共用还是专用设备，都做清洁验证。
2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。按每个品种做验证。
3.单独淋洗，单独取样。
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3楼2014-07-17 10:48:35
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yan1984

铁虫 (正式写手)
★ ★
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河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2014-09-29 15:25:28
1.都需要清洁验证，目视不行。
2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。具体可参见APIC最新的清洁验证指南。原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。生产A中间体的设备用B中间体的限度肯定不行。
3.取样回收率应该真实模拟设备的残留情况，可以用和设备相同材质的板来模拟。回收率50%太低了点，80%以上最好了。
4.参见2，按每个产品划分。
5.用HPLC或GC就好了。
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4楼2014-07-22 21:49:41
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hs-dl

铁虫 (初入文坛)
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2014-09-29 15:25:39
1、就目前来说，即使不共线，也要做清洁验证。以便排除自身的污染。
2、计算公式可以根据手中数据进行筛选，一般成品会选择日治疗剂量公式。当然最好将几个公式列出计算出限度，对比选最小。至于限度没有要求是一个还是选最小
3、应该模拟。
4、两种方法都可以，只要合理。可以按照系统进行也可以单个设备。
5、适用于清洗验证
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专注
5楼2014-08-04 21:08:18
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wxchou

新虫 (初入文坛)
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河边的芦苇: 金币+2, 感谢细心地解答 2014-09-29 15:25:52
1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？
专有设备也需要做验证，目的是防止残留物在设备上变质（如潮湿、暴露空气中），带入下批产品。当然根据产品的稳定性质，清洗周期可以适当调整。

2、限度的制定到底如何决策？
    对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。
    是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？
10ppm ：适用于洁净区
日治疗剂量的千分之一：适用于换产品的清洁
下批批量的0.1%：适用于非洁净区
正常情况下10ppm计算出来的是最小的，但是建议你三个都算出来，取最小的残留限度作为验证标准。

3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。
做取样回收率的时候，设备的真实残留水平你并不知道，建议喷涂不同浓度的钢板来做，要求回收率均满足要求。

4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？
两种方法都可以，但是很明显，淋洗水液经过很多设备，只能在下游取样，且残留量是几个设备的允许的残留之和。做的完善一点可以在淋洗每个设备过程中取样。

5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？
toc法适用于清洗验证，但有局限性，就是只能是水清洗或无机酸、碱取样检测，不适用于有机溶剂取样检测。做方法学当然是选取残留物样品做啊，不过样品要有合法来源，并且经检验合格。
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6楼2014-09-29 15:04:42
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youxingyi

木虫 (著名写手)
★ ★
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河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2014-10-17 20:56:18
做过制剂的，以GMP理解的话，不允许混批混料。
因此做清洁验证的话，制剂的是按照楼主自行提供的两种方法计算，取最严格的作为标准（因为制剂涉及到多个共线品种），但是残留面积需要估计，具体见自己公司的做法。
取样的话是实际取样进行验证，作为清洁sop制定依据之一。设备取样的话肯定是单独取。
但是取样回收率的话是模拟的，需要同等材质做。如果可以，做多个浓度，面积可以多做一两个。
至于最后的toc方法，不懂。
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7楼2014-10-16 23:16:48
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McCaw

新虫 (初入文坛)
★
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1、必须做清洁验证；目视合格是标准之一，但不足，需要按照限度结果计算接受限度。
2、根据设备使用情况，每个关键设备均需清洁验证，每个设备表面所接触所有毒性最大或最难清洁的样品，选计算结果中的最低者，标准可不止一种化合物。
3、取样回收率应该真实模拟设备的残留情况，可以用和设备相同材质的板和面积及清洁难易程度来模拟。80%以上。
4、取最差情况,取样时充分考虑worst case；
5、目标残留物检测是你需要重点考虑的清洁结果，当然是目标残留物。
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8楼2015-07-19 22:10:44
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ggsnow

新虫 (初入文坛)
6楼正解
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9楼2015-08-07 15:05:53
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