应《网络安全法》要求，自2017年10月1日起，未进行实名认证将不得使用互联网跟帖服务。为保障您的帐号能够正常使用，请尽快对帐号进行手机号验证，感谢您的理解与支持！

24小时热门版块排行榜    

CyRhmU.jpeg
小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 仿制药分析负责的工作流程
191/2返回列表12下一页
查看: 4787  |  回复: 18
只看楼主@他人 存档 新回复提醒 (忽略) 收藏    在APP中查看

gao1261987

金虫 (小有名气)

[交流] 仿制药分析负责的工作流程已有6人参与

请教各位大神，在仿制药的过程中，分析质量研究承担的工作的流程是什么样子的呢？具体的工作应该包括哪些？
回复此楼

» 收录本帖的淘帖专辑推荐

制药

» 猜你喜欢

» 本主题相关价值贴推荐，对您同样有帮助:
1楼2014-04-15 12:11:11
已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖
回帖支持 ( 显示支持度最高的前 50 名 )

东风飘絮

金虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
小木虫: 金币+2, 帖子真精彩 2015-09-10 23:25:13
（四）质量研究
在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。
1、 质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。
1）遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。
2）若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。
    3）质量标准草案的初步建立。
2、质量标准的方法学验证：
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：
①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。
讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。
②出具三批小试样品的检验报告书。
2）系统的方法学验证：
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。
验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）：
性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证；
有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。
    其中重点是有关物质和含量的方法学验证。
有关物质验证的内容有：
系统适用性：
取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应
符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分
析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不
大于 1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾
因子应0.8-1.2或符合规定。
专属性：
空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。
检测限与定量限：
一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。
线性关系试验：
    至少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相对于自身对照浓
度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
    若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试
验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。
精密度：
只做重复性和中间精密度即可。
溶液稳定性：
准确度：
一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。
讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替。
在做强制降解试验时，建议同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。
关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约10%），这样可以直观比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。
关于强制降解试验中物料平衡的问题：
①首先，降解强度为10%左右，不超过10%。
②有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。
③做峰纯度检查（二极管阵列检测），二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况（按具体品种而定）。
④计算方法：通过与正常样的总峰面积对比。具体做法：建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进行对比，这样做出的结果才可靠。
3）出具三批中试样品检验报告书。
3、质量对比研究（采用中试产品）：
质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。
1）溶出曲线对比研究：
一般采用在四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f2>50）来比较原研药和仿制品的曲线相似性。
注意事项：
①用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内。
②计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（缓释80%以上）以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。
③除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
2）杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。
①可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。
②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
要求如下：
如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。
3）检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：
如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。
4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：
1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。
2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。
赞一下(11人) 回复此楼
不悲过去，不贪未来，由此安详。
13楼2014-04-17 13:58:56
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)

要把生活过成诗和远方
补充
赞一下(3人) 回复此楼

» 本帖附件资源列表

  • 欢迎监督和反馈：小木虫仅提供交流平台，不对该内容负责。
    本内容由用户自主发布，如果其内容涉及到知识产权问题，其责任在于用户本人，如对版权有异议，请联系邮箱：xiaomuchong@tal.com
  • 附件 1 : 化学药物分析方法验证指导原则.pdf
    • 2014-04-15 12:32:59, 223.51 K
生命不息，奋斗不止
5楼2014-04-15 12:33:18
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)

要把生活过成诗和远方
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
6楼: Originally posted by gao1261987 at 2014-04-15 14:07:01
谢谢，我想问水分之类的暂时不用考虑吗？我们压片完以后做完T0检验之后，就放稳定性了，却没有做影响因素实验，而且检验项目也只有含量，溶出和有关物质，别的项目应该什么时候开始做？...

水分主要看你药物的稳定性和压片难易程度等，一般中间品水分控制在3%以内。不知道你的压片是指小试还是中试，理论上应该是中试片子放稳定性，中试的片子做出来以后马上就测片重差异，脆碎度（如果需要的话），崩解度（如果需要的话），含量、溶出、有关物质（此三者同时可以作为0月的数据）；然后放稳定性（包括影响因素，长期稳定性和加速稳定性）
赞一下(1人) 回复此楼
生命不息，奋斗不止
7楼2014-04-15 15:59:43
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

gao1261987

金虫 (小有名气)
引用回帖:
7楼: Originally posted by 喵喵与咩咩 at 2014-04-15 15:59:43
水分主要看你药物的稳定性和压片难易程度等，一般中间品水分控制在3%以内。不知道你的压片是指小试还是中试，理论上应该是中试片子放稳定性，中试的片子做出来以后马上就测片重差异，脆碎度（如果需要的话），崩解 ...

我们只是制剂的一两个人做压片，也不太清楚是小试还是中试，水分是在哪个阶段考察的呢？还有含量的测定不用扣除水分吗？
赞一下(1人) 回复此楼
9楼2014-04-16 09:46:39
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖
普通回帖

gao1261987

金虫 (小有名气)
想问为什么做的项目基本只有含量，有关物质和溶出度，其他项目不用做吗？还有，不用做影响因素实验吗？什么时候做？
赞一下 回复此楼
2楼2014-04-15 12:12:43
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

gfshksdl

新虫 (小有名气)
基本就是苦力
回复此楼
3楼2014-04-15 12:14:29
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)

要把生活过成诗和远方
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
含量，溶出，有关物质都是很重要的分析方法，首先要确立方法，然后处方工艺删选时候需要用这些分析手段去做原辅料的影响因素试验，片子压出来以后要用溶出去评判质量的好坏，进一步筛选处方和工艺。含量、溶出、有关物质时贯穿研究始终的重要分析方法。建议你先看看相关指导原则（化学药物分析研究）。
赞一下 回复此楼
生命不息，奋斗不止
4楼2014-04-15 12:31:25
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

gao1261987

金虫 (小有名气)
引用回帖:
4楼: Originally posted by 喵喵与咩咩 at 2014-04-15 12:31:25
含量，溶出，有关物质都是很重要的分析方法，首先要确立方法，然后处方工艺删选时候需要用这些分析手段去做原辅料的影响因素试验，片子压出来以后要用溶出去评判质量的好坏，进一步筛选处方和工艺。含量、溶出、有关 ...

谢谢，我想问水分之类的暂时不用考虑吗？我们压片完以后做完T0检验之后，就放稳定性了，却没有做影响因素实验，而且检验项目也只有含量，溶出和有关物质，别的项目应该什么时候开始做？
赞一下 回复此楼
6楼2014-04-15 14:07:01
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

y20063213

木虫 (正式写手)
这个说来话长啊
回复此楼
8楼2014-04-15 20:17:02
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖

喵喵与咩咩

铁杆木虫 (著名写手)

要把生活过成诗和远方
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
9楼: Originally posted by gao1261987 at 2014-04-16 09:46:39
我们只是制剂的一两个人做压片，也不太清楚是小试还是中试，水分是在哪个阶段考察的呢？还有含量的测定不用扣除水分吗？...

水分在制粒以后的合格干颗粒测定的。测含量的时候，我没有扣除水分哎，不过我以前测过我的片子水分，大概1.5%左右。一般含测方法，都是写：“取20片，精密称定，研细，称取细粉。。。。。。”
没有看到说要扣除水分的。
赞一下 回复此楼
生命不息，奋斗不止
10楼2014-04-16 16:24:16
 已阅   回复此楼   关注TA 给TA发消息 送TA红花 TA的回帖
相关版块跳转 我要订阅楼主 gao1261987 的主题更新
191/2返回列表12下一页
普通表情 龙 兔 虎 猫 高级回复(可上传附件)
信息提示
关闭
请填处理意见
关闭