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一人一半木虫 (正式写手)
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拿到临床批件后，对于申报的合成工艺是否还能进行修改和优化？？ 已有9人参与
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如题。我们公司最近新拿到了一个品种的临床批件，具体的审评结论我还没有看到，但听领导说应该是批准进入临床了。 我是负责原料药合成研发的，接下来制备临床试验的药品我得参与。坑人的是，这个品种是以前的人做的，报的时候比较赶时间，所以有一些问题，但是我还得尽量按照前人坑人的工艺做出合格的产品  简而言之，就是看了申报资料上的工艺，我发现了很多的缺陷，比如操作繁琐，溶剂用量过大，收率低，等等。最要命的是晶型问题。我们申报的工艺上，最后一次重结晶用的是二氯甲烷-正庚烷，但是原研公司的结晶用的是乙酸乙酯-正庚烷，并且他们在文献里说，用乙酸乙酯-正庚烷结晶的原料药稳定性才是最好的，用其它体系结晶的很可能存在稳定性问题。我们公司的申报工艺，倒数第二遍的重结晶用的是乙酸乙酯-正庚烷。所以我想请教一下各位高人： 1.像上述的情况，我能否对申报的工艺做下调整，把最后一遍和倒数第二遍的重结晶体系对调一下？这个算不算是重大的变更，或者在制备临床药品的时候直接这样做了，影响有多大？ 2.在倒数第一和倒数第二遍重结晶之前，还有两次用丙酮-水的重结晶（可见这个破工艺有多么烦人），我经过实验验证，其实用丙酮-水结晶一次就足够了，不会影响产品质量，那我可不可以直接省略一次？ 3.对申报工艺的其它部分，比如次要的工艺参数、溶剂的用量，以及一些操作上做一些调整和改进，是否在允许的范围内？？ 谢谢大家！！  |
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 药物申报与工艺设计 | 化学工艺研发 |
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临床试验前对现有工艺进行优化，从提高得率和优化参数的角度是可以进行的；例如你说的溶剂用量过大，精制一次就可以达到标准，这些进行优化应该可以进行，后期申报生产的时候提供足够的数据去证明； 但是你说的关于精制溶剂的变更（乙酸乙酯-正庚烷）和精制步骤的变更（最后一步和倒数第二步），我觉得需要慎重考虑，这个应该属于关键步骤的改变，不属于优化的范畴了，对晶型、残留溶剂、杂质、稳定性等可能都存在影响，最好咨询下国家局或是省局的老师，看看这样是否可行！ |
4楼2016-05-05 13:58:53
voyager88
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其实你的问题很常见。前几年是抢仿的疯狂期，许多公司都在干这样的事情不足为奇，尤其是在临床批件市场。如果你们买过临床批件，你或许知道，很多临床批件，你拿原有的是工艺根本做不出来的，你买的临床批件只是一个允许你进行临床试验的入场券，工艺部分可能都需要重做。很多临床批件都是三四年前报的，现在一致性评价来了，QBD来了，集中审评来了，注册制度改革也来了，原来没有的基因毒药研究，CMC部分要引入仿制药一致性评价和QBD的思想进行研究了，原来不关心的晶型、粒度、基因毒、元素杂质现在要研究了，工艺批量要求提高了，不改工艺行吗？以上仅代表个人的见解 |
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一人一半21楼2016-05-09 12:26:21
siltfrog
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3楼2016-05-05 13:07:48
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你的这个问题需要多方面考虑： 1、你所改动的条件是中间体制备过程还是API制备过程，不同阶段的改动导致后续的研究时不同的； 2、你的改动是在参数范围内还是超出参数范围；若是超出参数范围，需进行多批次验证，参数的稳定性，甚至原料药的稳定性、梨花性质等； 3、是否增加了新的试剂、溶剂，是否需要在成品质量研究时进行增加研究。 好了，现在来回答你的问题： 1、此改动已经属于三类变更，不仅需要对成品的质量包括有关物质等进行对比研究，还有对API的稳定性进行考察，晶型、粒度、溶出等等，意味着你又开始了一个新项目的研究； 2、看两次结晶后的样品是否发生变化，有关物质或其他指标；结晶一次就合格的结果是偶然还是必然？若是必然结果，那就改了，对比研究一下此步骤中间体的质量，表明改动的合理性、必要性； 3、其他参数的微小改动无伤大雅的，尽量在参数范围基础上稍微修改，而且尽量不要改动API步骤的参数，不然你需要你花费的时间会更多。 个人拙见，仅供参考！ |
7楼2016-05-05 17:05:18
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1.先别想临床实验的问题，虽然工艺问题你觉得比较多，仔细看看批件，质量问题会更多。先确定好分析和质量要做的工作，完善好，这样才能保证临床样品制备时分析方法的有限性，说白了就是临床样品批号的有效性。2.再说工艺，都知道有问题，就看你怎么抗了，要是能走通，不管溶剂量大还是步骤反锁，动态时最好还是按原工艺进行，除非原工艺得不出产品。3.可以工艺优化，有这个更好的工艺，动态最好不要变。4.时间最重要，不妨先列这个项目进度表，到时就知道了，不是不能改工艺，而是改完后相关工作的时候。 发自小木虫Android客户端 |
34楼2016-05-25 07:29:06
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