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一人一半木虫 (正式写手)
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[求助]
拿到临床批件后，对于申报的合成工艺是否还能进行修改和优化？？已有9人参与
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如题。我们公司最近新拿到了一个品种的临床批件，具体的审评结论我还没有看到，但听领导说应该是批准进入临床了。 我是负责原料药合成研发的，接下来制备临床试验的药品我得参与。坑人的是，这个品种是以前的人做的，报的时候比较赶时间，所以有一些问题，但是我还得尽量按照前人坑人的工艺做出合格的产品  简而言之，就是看了申报资料上的工艺，我发现了很多的缺陷，比如操作繁琐，溶剂用量过大，收率低，等等。最要命的是晶型问题。我们申报的工艺上，最后一次重结晶用的是二氯甲烷-正庚烷，但是原研公司的结晶用的是乙酸乙酯-正庚烷，并且他们在文献里说，用乙酸乙酯-正庚烷结晶的原料药稳定性才是最好的，用其它体系结晶的很可能存在稳定性问题。我们公司的申报工艺，倒数第二遍的重结晶用的是乙酸乙酯-正庚烷。所以我想请教一下各位高人： 1.像上述的情况，我能否对申报的工艺做下调整，把最后一遍和倒数第二遍的重结晶体系对调一下？这个算不算是重大的变更，或者在制备临床药品的时候直接这样做了，影响有多大？ 2.在倒数第一和倒数第二遍重结晶之前，还有两次用丙酮-水的重结晶（可见这个破工艺有多么烦人），我经过实验验证，其实用丙酮-水结晶一次就足够了，不会影响产品质量，那我可不可以直接省略一次？ 3.对申报工艺的其它部分，比如次要的工艺参数、溶剂的用量，以及一些操作上做一些调整和改进，是否在允许的范围内？？ 谢谢大家！！  |
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 药物申报与工艺设计 | 化学工艺研发 |
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至尊木虫 (著名写手)
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【答案】应助回帖
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感谢参与，应助指数 +1
一人一半: 金币+4, ★★★很有帮助, 谢谢！ 2016-05-05 17:43:06
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你的这个问题需要多方面考虑： 1、你所改动的条件是中间体制备过程还是API制备过程，不同阶段的改动导致后续的研究时不同的； 2、你的改动是在参数范围内还是超出参数范围；若是超出参数范围，需进行多批次验证，参数的稳定性，甚至原料药的稳定性、梨花性质等； 3、是否增加了新的试剂、溶剂，是否需要在成品质量研究时进行增加研究。 好了，现在来回答你的问题： 1、此改动已经属于三类变更，不仅需要对成品的质量包括有关物质等进行对比研究，还有对API的稳定性进行考察，晶型、粒度、溶出等等，意味着你又开始了一个新项目的研究； 2、看两次结晶后的样品是否发生变化，有关物质或其他指标；结晶一次就合格的结果是偶然还是必然？若是必然结果，那就改了，对比研究一下此步骤中间体的质量，表明改动的合理性、必要性； 3、其他参数的微小改动无伤大雅的，尽量在参数范围基础上稍微修改，而且尽量不要改动API步骤的参数，不然你需要你花费的时间会更多。 个人拙见，仅供参考！ |
7楼2016-05-05 17:05:18
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10楼2016-05-05 17:27:44