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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 药品生产 » GMP相关 » 请教清洁验证的问题
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木虫 (小有名气)

[求助] 请教清洁验证的问题 已有1人参与

近期公司第一个有关合成的项目准备上报，求问关于清洁验证的问题：
1. 清洗溶剂的问题：整个合成路线有三步反应，其中有一个中间体的溶解度不好，需要使用到有机溶剂，目前我倾向于先用水洗，然后用有机溶剂回流，最后再用有机溶剂清洗，然后淋洗液检测残留，烘干。领导倾向于有机溶剂洗过之后再用水洗，原因在于有机溶剂残留的检测问题。
2. 有关限度的问题：由于最难清洗物质是其中的中间体，还没有成药，没有日使用剂量的参考，因此如何确定其限度？还是简单的用10 ppm作为其限度？
非常感谢！
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1楼 2014-05-16 15:52:22
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encostar

金虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
FMplayer: 金币+5, ★★★很有帮助, 很有帮助，谢谢！ 2014-05-19 12:37:06
1.清洁剂的选择：尽量不要引入新的难以处理的新溶剂，假如需要使用新的溶剂进行清洗，确保该溶剂在规定的清洗方法下残留不会对结果造成影响或影响很小，这个你可能也需要做溶剂残留验证，这你可以查阅相关文献。
2.清洗方法的选择：确定能达到最佳清洗效果的清洗方法，首先我不赞同你先用有机溶剂清洗，因为先用有机溶剂清洗耗费的溶剂量可能会较大，不易操作，成本较高，更易污染环境，所以我建议先用适量水清洗两到三次，因为第一次用水就可以冲掉很多残留有机物，再用适量适当有机溶剂清洗两次或者三次，最后再用纯化水清洗。
3.残留量限度确定：首先确定你的给药途径，是口服，肌注还是静注，不同的给药途径半数致死量不同，残留限度要求都是不一样的。
以上仅代表个人观点，不作为最终结果评定，仅作参考。
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冰是沉睡的水
2楼2014-05-19 08:47:40
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木虫 (小有名气)
引用回帖:
2楼: Originally posted by encostar at 2014-05-19 08:47:40
1.清洁剂的选择：尽量不要引入新的难以处理的新溶剂，假如需要使用新的溶剂进行清洗，确保该溶剂在规定的清洗方法下残留不会对结果造成影响或影响很小，这个你可能也需要做溶剂残留验证，这你可以查阅相关文献。
2 ...

关于清洁剂，因为我这个是多步反应的反应釜，使用的肯定是反应溶剂中的一种作为清洁剂，这个溶剂残留在质量标准里面已有控制；另外，因为是做反应，不管什么溶剂都有可能对下一步有影响，比如有些反应需要无水，那么在清洗的过程中最后还是要用纯化水做处理呢？
关于残留限度，因为现在这个反应的中间体是最难清除的，所以以这个中间体作为验证的对象，但是问题在于这个中间体没有成药，没有剂量方面的概念，查过SCI，也没查到有关毒性方面的研究，都是作为合成中间体，在这种情况下，其残留限度应该如何确定呢？
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3楼2014-05-19 12:43:47
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s525829655

新虫 (初入文坛)
学习了
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4楼2014-05-19 21:07:12
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pangtaomk

铁虫 (初入文坛)
建议先水洗再有洗涤剂清洗，这样保证清洗的效果；2.建议增加做最后一遍淋洗水的TOC，做药物残留10ppm是可以的、注意，清洗有效期必须要做
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5楼2014-06-12 11:00:00
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ggsnow

新虫 (初入文坛)
原料药的清洁验证推荐参考APIC清洁验证指南（EMEA），最新版的明确指出了原料药应该有比制剂更宽的残留限度标准，计算方式上面有。如果你们是在中国GMP下运营的话，没有毒性研究的情况下10ppm检查官应该也不会说什么。如果想深入点可以参考EMEA的基因毒性杂质限度指南，按照TTC来计算残留也算有理有据。但是如果你要考虑过什么FDA、EUGMP的话，没有数据支持的共线残留限度，就要看检查官是否很在乎这方面了。
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6楼2015-08-07 14:20:29
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ggsnow

新虫 (初入文坛)
第二个问题，你们领导的是一般的做法，清洁的最后一步都是烘干。做过原料药的都知道，你最后淋洗用什么淋洗？溶剂还是纯化水，本来你的残留物都不溶于纯化水，你还用纯化水来淋洗，你确定你取样回收率是做过的？其次你如果选用的清洁剂是你下一步生产中会使用到的，那么检测清洁剂残留有必要么？原料药和制剂是不一样的，推荐如果能擦拭取样还是擦拭取样，不能擦拭取样考虑用溶剂萃取的方式。还有TOC，一个道理，你的残留都不溶于水你检查TOC也没用，如果你用有机溶剂取，做TOC，那么测定时你需要做有机溶剂的对照，这样做出来的结果到底准不准确，要经过方法验证才行。
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7楼2015-08-07 14:30:23
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木虫 (小有名气)
引用回帖:
7楼: Originally posted by ggsnow at 2015-08-07 14:30:23
第二个问题，你们领导的是一般的做法，清洁的最后一步都是烘干。做过原料药的都知道，你最后淋洗用什么淋洗？溶剂还是纯化水，本来你的残留物都不溶于纯化水，你还用纯化水来淋洗，你确定你取样回收率是做过的？其次 ...

谢谢！本项目已经按照我提议的清洗方案进行清洗，并且按照10 ppm的限度标准通过现考了。
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8楼2015-08-07 16:00:13
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