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聚焦生物仿制药(1): 何为生物仿制药？ 作者：王守业 生物仿制药近年来已经成为国内外制药界的热点领域，面对专利保护已经或即将到期的许多生物药以及庞大的市场，我国不少制药公司也磨拳插掌，准备大举进军生物仿制药市场。另外国内外媒体也已经有过有关生物仿制药的大量报道，一些国际大型生物公司和市场调研、咨询公司也发表了不少有关生物仿制药的白皮书或者专业报告，比较著名的、在业内有广泛影响的至少有：著名生物公司安进去年发表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品与生物仿制药概述）[1]，汤森路透公司今年４月份才出炉的”Anoutlook on US biosimilar competition”(美国生物仿制药竞争展望)[2]，在此顺便感谢汤森路透公司的宁笔先生（科学网博主）在第一时间与我分享该报告。生物仿制药的火爆，甚至促使有些出版公司还开办了一些专注于生物仿制药的同行评审专业期刊。尽管如此，我迄今还没有看到任何报道能够系统、全面、深入的介绍生物仿制药，所以我力图弥补这个遗憾。尽管我并不在生物仿制药领域工作，但是由于多种原因促使我对生物仿制药很感兴趣，经过挺长时间的阅读、准备和酝酿，现在终于正式开始写有关生物仿制药的系列博文，这也算是自己的一些学习心得和总结，本文为该系列第一部分，欢迎感兴趣的网友继续关注后续部分，更欢迎评论、批评指正。 下面回到本文的中心话题：何为生物仿制药？在介绍什么是生物仿制药之前，有必要先说说什么是生物药，什么是生物制药。尤其是生物制药(biopharm,biopharmaceutical)，这是一个非常令人混淆、迷惑的概念，咋一看，或者狭义的说，生物制药是指采用生物技术生产的生物制品（生物药），它的反义词是小分子、通过化学合成的化学药，所以两者的主要区别不是药品的分子量大小，比如现在的技术发展已经可以通过化学合成（自动化）的方式合成长达上百个氨基酸的多肽，分子量上万，但是这些药（无论是试验性还是临床用的）都算不上生物药，虽然多肽本身听起来是生物制品。所以，这个狭义的生物制药可以说大致等同于生物药。 但是，广义的生物制药的概念也包括化学药，这有多种原因导致生物制药概念的外延，一是由于有些药的特点决定的，比如基于ADC技术(Antibody-Drugconjugates, 抗体偶联药物)的药，这类药尽管归类于抗体药，但是显然不是纯粹的抗体，而是抗体或者抗体片段与化学药通过特别的接头(linker)嵌合而成，所以这类药更像生物药与化学药的结合体（对ADC药感兴趣的读者，可以点击参阅我的另一博文：2013年上半年美国FDA批准的新药），因此，从这个意义上说，生物药与化学药并无严格的界限。另外，几乎没有大型国际药企（尤其是top20）只做化学药的，越来越多的原来只做化学药的公司开始进军生物药领域。另外，生物药的重要性和在药品市场中的份额也逐年增大，市场经济的特点也决定更多的制药公司开始研发生物药。 临床应用的生物药可谓是多种多样，至少包括：疫苗（又包括预防性和治疗性）、血液及血液制品、基因治疗药（我国和欧洲均已有批准上市）、器官组织、细胞（如用于治疗的干细胞）以及重组治疗性蛋白。在生物药中，最为重要是治疗性蛋白，在欧盟和美国市场，有上百种各种蛋白质类的生物药获准临床使用，每年有上千亿美元的市场销售额其中包括全球第一个、美国FDA在1982年批准的Humulin（即在大肠杆菌合成的人胰岛素，用于治疗糖尿病），更多的、至少数以百计的蛋白类药物正在进行临床实验，以后会有更多的蛋白类药物获批上市。而对于蛋白药物而言，最重要的是抗体类药物，约占蛋白药一半的市场份额，所以，对于生物仿制药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药，对于抗体类药物，在本系列博文以后还会专文详谈。 治疗性蛋白类药物又多种多样，根据其药理活性可分为５类[3]：1)替换人体内缺失或者不正常的蛋白；２）增强人体内已经存在的信号通路；３）提供新的功能或者活性；４）干扰人体内的某种分子或者器官组织；５）输送其它化学药或者蛋白。而根据治疗性蛋白的分子类型又可分为：抗体药、Fc(抗体可结晶片段)融合蛋白、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生长因子、激素（荷尔蒙）、干扰素、白细胞介素，溶栓剂等等。 而对于生物仿制药的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法，在我国，一提“仿制”两个字，往往意味着山寨、盗版、非法。而国际上的生物仿制药(biosimilar)却是对原研专利生物药在其专利失去的市场独占权法律保护后，进行的合法仿制。国际上，最为重要和有影响力的对生物仿制药的定义主要来自如下三个机构组织[1]。 第一：世卫组织(WHO): “Abiotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety andefficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。试译如下：和一种已经批准的参考生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。 第二：欧盟EMA: “A biologicalmedicine that is developed to be similar to an existing biological medicine(the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and anydifferences between it and its reference medicine will have been shown not toaffect safety or effectiveness. ”。试译如下：在研发的、与已经存在的生物药(即：参考药)类似的生物药。在批准时，该生物仿制药自身的可变性以及与参考药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。 第三：美国FDA: “A biologicalproduct that is highly similar to a U.S. licensed reference biological productnotwithstanding minor differences in clinically inactive components, and forwhich there are no clinically meaningful differences between the biologicalproduct and the reference product in terms of the safety, purity and potency ofthe product”. 试译如下：与一种美国批准的参考生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异；和参考生物产品相比在安全性、纯度与效力方面在临床上没有显著差异。 尽管上述三种定义不尽相同，但是大同小异，并且都强调了生物仿制药的安全性的重要性，而这个安全性主要是指病人或健康受试者身上的临床安全表现，这也决定了，生物仿制药必须要有I-III期临床实验来证明与参考原研生物药相比有相似的安全性（当然还必须包括有效性等）。这也是生物仿制药和化学仿制药一大不同，对于两者的不同，下篇博文将详谈。 参考文献： [1] Amgen, Biologics and biosimilars: an overview. 2012. [2] A.BOURGOIN, B. NUSKEY, AN OUTLOOK ON US BIOSIMILAR COMPETITION. Thomson Reuters,2013. [3] D.S.Dimitrov, Therapeutic proteins, Methods Mol Biol 899 (2012) 1-26. 相关阅读：聚焦生物仿制药(２): 生物仿制药 vs. 化学仿制药 后记：本文恰好是我的第100篇博文，也是我的生物仿制药系列博文的第一篇。借此机会多整两句聊做纪念。自从两年前在科学网开博以来，在网上结识了不少素味平生的朋友，这百篇原创博文的撰写基本都是出于兴趣，有感而发，有些文章的写作当时是出于很大的激情写出来的，现在让我写也未必能写得出来。科学网上的这个博客是自我学习、也是我向网友学习的平台，尤其是不少文章被科学网编辑精选甚至置顶，使得有更多网友阅读，这也是促使我写博文的动力之一。借此机会，也一并致谢科学网编辑、读者网友、多个知名报刊杂志的主编、编辑对我博文的厚爱。本文的主要内容2013年9月4日以“聚焦生物仿制药”专题形式发表于《中国科学报》，特别感谢黄明明主编为本文的快速发表所付出的努力，该文可直接点击何为生物仿制药。文首图片链接自网络，感谢作者。 本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-722416.html 科学网—聚焦生物仿制药(1): 何为生物仿制药？ - 王守业的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-722416.html |
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聚焦生物仿制药(２): 生物仿制药 vs. 化学仿制药 聚焦生物仿制药(２): 生物仿制药 vs. 化学仿制药 王守业 生物仿制药和化学仿制药虽然有共同的目标—治病救人，并且又都是仿制药，但是两者显著不同，相比于化学仿制药，生物仿制药主要有“两高”的特点：即技术门槛高、投资门槛高。一般认为生物仿制药通常研发需要8-10年，比化学药仿制药3-5年要长很多。世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为一种典型的化学仿制药的仿制成本为2-3百万美元，而对于生物仿制药而言，这一数字则高达0.75-2.5亿美元，两者相差约百倍。尽管上述研发所需的时间和金钱成本在不同的报道会有所不同，但是没有争议的是：生物仿制药比化学仿制药所需时间更长，投资成本更高。上述的不同，是由于两类药的诸多不同造成的，本文就力图探讨两者的不同之处。 要想了解生物仿制药和化学仿制药的差异，首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别，表１就系统总结了两者的差别。表２则总结了生物仿制药和化学仿制药的主要区别。 表１ 原创化学药与生物药的差异 化学药 生物药 产品本身的差异 化学合成 通过细胞或生物体生物合成 低分子量 高分子量 理化性质确定 理化性质复杂 稳定 对热敏感 单一分子实体，高度化学纯 非均一混合物，理化性质易变，难以标准化 可以不同方式给药 通常注射给药 通过毛细血管快速进入循环系统 更大的分子，主要通过淋巴系统进入循环系统，易于发生蛋白水解 可分布于任何器官／组织 通常只分布于血浆和／或胞外体液 通常有特定的毒性 绝大多数为受体介导的毒性 通常无抗原活性 通常有抗原活性 生产过程的差异 通过化学分析方法可以完全表征 难以表征 易于纯化 纯化过程长复杂 污染通常易于避免，容易检测并去除污染物 更易混有污染物，检测更难，去除通常不太可能 生产过程与环境的微小变化对产品质量没有影响 产品质量对于生产过程与环境的微小变化非常敏感 表１系根据英文文献(1)制作，格式和内容略有改动。 表２ 生物仿制药、化学仿制药与原研生物药之比较 过程 原研生物药 生物仿制药 化学仿制药 生产制造过程 通过细胞或生物体生物合成 通过细胞或生物体生物合成 化学合成 对生产过程的变化敏感：昂贵的特定生产设施 对生产过程的变化敏感：昂贵的特定生产设施 对生产过程的变化不大敏感 很难重复性生产 很难重复性生产 易于重复性生产 临床实验过程 包括I-III临床实验 包括I-III临床实验 通常只需I期临床实验 上市后仍需进行药品安全监测(IV临床) 上市后仍需进行药品安全监测(IV临床) 审批时间更短 监管过程 需要证明“可比性” 需要证明“相似性” 在欧美，注册过程简化 目前，不要求自动自动替代 不允许自动替代 允许自动替代 表２系根据英文文献(1)制作，格式和内容略有改动。 小分析化学药通常是化学合成的，而大分子生物药则通常是生物合成的。两者在源头的不同就直接导致两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。和合成的小分子化学药相比，生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿，而化学药通常不到1000道尔顿。有的报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车，而生物药的个头则相当于一架飞机，其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别，更重要的是，生物药的分子结构要远比化学药复杂，比如蛋白类药有一级结构（氨基酸序列）和二级结构（如α螺旋、β折叠等）以及更复杂的三级结构。有些生物药，蛋白分子间三级结构的稳定结合还会形成四级结构。更为复杂的是，在生物合成后，这些生物药的结构通常会有翻译后修饰(即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而这些修饰，不同批次的生物药也会不尽相同。而这些变化对于生物药的生物活性可能是很关键的。 由于生物药更大的分子量和复杂的结构，生物药的表征面临很大的挑战。尽管随着现代科技的进步，分析表征生物药的技术手段越来越先进，但是由于上述的特点，即使全世界可能有的最先进的仪器设备全用上，也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定，生物仿制药不可能完全和原研药一模一样，即使是同一家公司生产的同一种生物药，不同批次也会有差异，即使是同一批次，在储存、流通的过程中，生物药（尤其是蛋白类药物）的结构和活性也不可避免的会有所变化。对于生物仿制药生产商而言，由于知识产权保护等多种原因，原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚，这就更导致生物仿制药与原研药不会一样。另外，对于生物药而言，其生产及流通过程更加复杂，要求也更高，有许多步骤，细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。正由于上述种种原因，虽然化学仿制药的英文是generic drug, 但是生物仿制药并非是biogeneric, 而是biosimilar，因为生物仿制药只可能与原研药“相似”（similar），绝无可能一样。正是由于这个原因，我国有业内人士认为biosimilar应该被译为生物相似药，而非生物仿制药。 然而对于传统的小分子化学药而言，一般都有非常确定而且稳定的化学结构，现有的分析方法（比如红外、核磁共振、X-射线衍射、质谱等）足以将其化学结构完全搞清楚。所以，总的来说，生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻，当然生产成本也更高，而且生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高，因为监管机构（尤其是在欧美）要求生物仿制药生产商提供足够的临床数据充分证明生物仿制药和原研药有一样的临床疗效，这也导致生物仿制药在获批上市前的仿制成本往往是化学药的上百倍。也正是由于生物仿制药高昂的仿制成本和生产成本，一般生物仿制药和原研药相比，只能降价10-30%，而化学仿制药则可高达80%甚至更高的比例（这一点对于印度制造的化学仿制药尤其如此），所以化学原研药一旦专利过期，就会受到仿制药的猛烈冲击，销售额会大幅度下降，而化学仿制药也会很快抢占市场，而生物原研药则在专利过期后，其销量受仿制药的影响较小。生物药和化学药的另外一个重要区别是它们的免疫原性，几乎所有的治疗性蛋白都会在人体内产生抗体。它们会通过中和内源性因子而降低活力甚至诱发严重的副作用。 生物仿制药和化学仿制药另外一个区别还反映在上市后的监管上，化学仿制药由于和原研药结构相同，且结构简单，欧美监管机构允许药剂师可以自主用化学仿制药替换原研药（即：自动替换政策），无需通知开处方的医生。而对于生物仿制药，在欧盟，法规明确要求不允许自动替换。尽管美国目前还没有明确强制要求不允许用生物仿制药自动替换原研药，但是目前看，以后的政策有可能向欧盟靠近，最近，美国的一些领军生物公司，如位于加州的安进公司正游说加州州议会通过法案，立法要求药剂师在用生物仿制药替换原研药前，必须提前知会开处方的医生，而这显然会限制或约束生物仿制药的临床使用。据报道，现在美国已有十余个州正考虑通过类似的方案以保护患者。这对于有志于进军生物仿制药的企业而言，也是一个潜在的风险。 所以，相较于化学药，更加复杂并且通常也更加昂贵的生物药推向市场也面临更大的挑战，尤其是对于低收入水平的发展中国家而言。尽管目前在我国，本土生物药（绝大多数是所谓的第一波生物仿制药，如干扰素、生长因子等）在总的药物市场所占比例较小，而在欧美，获批的创新生物药数量近几年基本占获批新药总量的三成以上，由于生物药价格一般更高，生物药的市场份额在全球不断快速上升（2011年约占16%）。就全球而言，目前生物仿制药还基本处于起步阶段，生物仿制药目前所占市场份额可以说还微不足道，但是，业界普遍认为，未来10-15年是生物仿制药的黄金发展期，据医药领域世界顶级咨询公司IMS Health预测，至2020年，生物仿制药的年销售额有望达到250亿美元，约占生物药市场份额的10%(2)。因此，面对如此大的蛋糕，我国做为仿制药大国，面对如此良机，政府和相关制药企业需要对生物仿制药有深刻了解，认真布局，抢占世界第二波生物仿制药先机（尽管目前看不大可能会真的抢占先机），但也不能一哄而上，以避免当年第一波生物仿制药的恶性竞争。当然由于由于生物仿制药技术门槛高、投资门槛高等特点，一般小型制药企业即使想上马也只能望洋兴叹。 主要参考文献 1. Sekhon BS, Saluja V. Biosimilars: an overview.Biosimilars 2011;1:1-11. 2. IMS Health. Shaping the biosimilars opportunity: Aglobal perspective on the evolving biosimilars landscape. 2011. 相关阅读：聚焦生物仿制药(1): 何为生物仿制药？ 后记：本文经删改后，2013年9月11日发表于《中国科学报》，由于篇幅所限，文中表1未能发表。该文可直接点击：生物仿制药 vs 化学仿制药：关键在“生物”。 科学网—聚焦生物仿制药(２): 生物仿制药 vs. 化学仿制药 - 王守业的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-724175.html |
2楼2013-12-12 18:57:32
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聚焦生物仿制药(3): 生物仿制药为什么这么火？ 王守业 现在的生物仿制药市场规模目前并不算大，2012年全球也只达到了约16亿美元的规模，但是这个领域被认为是未来至少十余年的时间窗内增长最快的领域。生物医药领域世界著名咨询公司IMS预测，到2015年全球生物仿制药市场会达到19-37亿美元的规模，更有别的权威机构大胆预测到2017年，这一数字会达到179亿美元。尽管这些数字，不同的媒体报道和机构预测数字会不尽相同，但是业界普遍公认，未来的10-15年是生物仿制药的黄金发展期。这也促使不但国内外不少药企投资进军生物仿制药市场，这其中世界著名仿制药公司如梯瓦（以色列）、山德士（瑞士）等加大对生物仿制药的投资力度，更有不少世界原研制药巨头如辉瑞（美国）、默沙东（美国）、安进（美国）、勃林格殷格翰（德国）等也纷纷进军生物仿制药。因此，生物仿制药在全球范围内都变得火爆起来（当然这个范围不包括科学网，生物仿制药在这儿明显不够火），背后的原因、驱动因素究竟是什么呢，本文就主要结合IMS的近期一篇有关生物仿制药的报告[1]，以及自己的一些看法，试图探究如下： 高昂的医药成本压力 持续已久的席卷全球尤其是欧美的经济危机使本来就很昂贵、逐年上升的的医药成本问题更加突出，尤其美国，尽管只有3亿人，不到全球的5%，但是其医药开销却高达全球的一半，占美国GDP总量的17.6%，位于全球发达国家之首。因此，本已债台高筑的美欧政府不得不想方设法降低药价，以降低医疗开支。而价格昂贵的生物药（尤其是抗体药）随着一些原研药专利已经或者即将到期，在2015年后生物仿制药有望为政府缩减医疗成本增加不少机会。 而对于新兴市场国家如巴西、印度和中国而言，生物仿制药同样有很大的发展空间，因为这些国家都有众多的人口，随着经济的发展，和不断提高的医疗保险覆盖人口范围扩大，对医药需求必然要高于发达国家的增幅，然而，做为发展中国家，其有限的财政预算也迫使政府必须要对上述需要和对创新原研药的需求做一个平衡，在此情况下，生物仿制药胜出，几乎是没有悬念的。对于有些情况（如韩国、印度、巴西），生物仿制药被视为重要的宏观经济的增长引擎，也通过建立先进制造和研发中心吸引了不少外商投资，这一点，对于我国而言，趋势也日益明显，其中一个例子和信号如，世界最大的独立生物公司安进去年高调进入中国，在上海设立分公司，决定要和中国的合作企业一同开发生物仿制药。 到期的生物药专利 生物要仿制药火爆的另外一个重要因素是不少全球销量最大的生物原研药的专利已经或者不久将到期。这从图1可以清楚的看出来，全球10大销售额最大的10种生物药（最高每年82亿美元，最低每年24亿美元）其专利到期时间均集中在在2012年到2019年间。仅仅这10种生物药，其销售总额在2011年就高达575亿美元，因此，生物仿制药有巨大的市场潜力不是空穴来风。值得一提的是：基因泰克（Genentech，现属罗氏）和安进(Amgen)两家就分别拥有Top10生物药中的4种和2种，超过一半，也充分显示了做为全球最大、最著名的两家生物公司的实力。 公司译名：Amgen:安进；Novo Nordisk:诺和诺德；Sanofi-Aventis:赛诺菲－安万特; Abbot: 雅培（现为AbbVie艾伯伟）；Genentech: 基因泰克(现属罗氏)；Centocor:现为强生旗下的杨森生物科技。本图下载自英文版维基百科[2]。图中10种生物药以后在有关抗体药博文中提及，此处对其英文名不进行翻译。 如果按照生物药的治疗领域来划分，主要集中以下几个领域：糖尿病（胰岛素），类风湿性关节炎（主要是靶向肿瘤坏死因子TNF类抗体），以及肿瘤。图２中的数据反映的是2010年的数据，但是其相对比例应该并无大的变化，上述三大治疗领域现在仍然是生物药的最主要的适应症范围。这三大治疗领域生物药在全球均有至少上百亿美元的市场，且均为严重影响健康和生活质量的慢性疾病（当然有些恶性肿瘤，生存性很短），需要长期用药，因此市场前景较好，也是生物仿制药以后主要竞争领域。而据最新报道，我国的糖尿病患者已经高达上亿人，占全球的三分之一，所以可以预见，我国将成为治疗糖尿病的胰岛素全球第一大市场。但是胰岛素仿制药属于所谓的第一波（或第一轮）生物仿制药，而上世纪末兴起的第一波生物仿制药中还包括图2中的分子量相对较小的G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和EPO(促红细胞生成素)，我国本土制药公司均有生产供应国内市场并出口境外。目前的第二波生物仿制药主要是仿制抗体类药物，尤其是图1中的10大抗体药物更是仿制热点目标。 图２：生物药的主要治疗领域 图２根据文献[1]数据制作。 对生物药的巨大需求 生物仿制药既反映了市场寻找昂贵物药的更廉价的替代品，更反映了市场对生物药这些特殊药的不断增长的巨大需求。自从全球第一个生物药1982年在美国诞生以来，生物药的市场规模以超过化学药的增速迅速扩大，2012年全球生物药已经超过1600亿美元的规模，大约相当于药物市场总规模的16-17%。由于原研生物药的制造商还会不断发现生物药新的适应症和推出全新的生物药，上述比例预计还将不断增长。据预测，到2017年，全球生物药的规模将达到2520亿美元。生物药30余年的历史中，标志性生物药包括全球第一个、1982年在美国获批Humulin（即用于治疗糖尿病的重组胰岛素），阿替普酶（纤维蛋白溶酶原激活药，t-PA），上述的EPO、G-CSF和单克隆抗体。值得一提的是：2012年在全球销量（指销售额）最大的10种药品中，生物药已经超过一半，其中销量冠军是雅培（即现在拆分后的艾伯伟AbbVie）的阿达木单抗（Humira，治疗类风湿性关节炎），2012年的销售额为92.6亿美元，今年有望突破百亿美元大关。自从小分子化学药、著名的降脂药、辉瑞的立普妥(Lipitor) 专利到期后，全球药品销售冠军甚至包括亚军就是生物药的天下了。 当然，生物仿制药之所以火还有其它多种原因，比如近年来，新药研发成本不断攀升（尤其是对于大型药企而言），投资收益比不断下降，不少公司也在缩减研发开发，在此形势下，开发风险更低的生物仿制药对于一些创新药企而言是无奈、也是必然选择。本文无意穷举所有的原因，一般认为，文中所述的几种原因是生物仿制药火的主要原因。 主要参考资料 [1] IMS Health, Shaping the biosimilars opportunity: A global perspective on the evolving biosimilars landscape, (2011). [2] Biosimilar，http://en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar 后记：本文略经删改后，2013年9月18日发表于《中国科学报》第8版，由于该报不是彩色报纸，本文中的彩图只能以黑白图形式出版。该文可直接点击，生物仿制药为何这么火。今天恰逢中秋佳节，谨以本文自我庆祝一下，也顺祝科学网的读者网友们节日愉快。本系列博文，未完待续。 科学网—聚焦生物仿制药(3): 生物仿制药为什么这么火？ - 王守业的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-726066.html |
3楼2013-12-12 19:00:54
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聚焦生物仿制药(4): 生物仿制药的技术门槛到底有多高？ 王守业 在我的第2篇生物仿制药博文曾经提到生物仿制药一个特点为技术门槛高，我个人认为这个技术门槛高至少表现在两大方面：第一个方面是有关生产、制造过程和工艺流程，在产品生产过程中有多种因素可能会影响到生物仿制药的质量，如分子设计、表达系统、细胞株类型、翻译后修饰(PTM)、不纯物和污染物、配方和辅料、包装容器、生产过程中的蛋白降解等；另外一大方面就是对生物仿制药在质量、安全性和有效性(QSE)等方面进行分析检测、表征，需要在临床试验前在蛋白的多种性质上和原研药参考品一致，这种一致性，根据欧盟EMA的要求需要“相似”（similar）, 而根据美国FDA的要求则需要“高度相似”（highly similar）。出于工作关系和个人兴趣，我就谈谈生物仿制药的分析技术。如文中表格所示，生物仿制药的表征分析，涉及许多生物化学和生物物理技术，我对这些技术都谈不上精通，但是对于大多数技术还算略知一二，本文无意具体谈这些分析技术的细节和难度，而只是想通过评论这些技术手段试图说明进入生物仿制药的门槛很高。 与评价化学药类似，对于生物药的评价，质量、安全性和有效性可以说是最重要的三个方面，而质量又是安全性和有效性的前提和基础。而对于生物药的质量方面，FDA认为治疗性蛋白的三大方面的性质虽然不能被完全充分测定，但是对于评价蛋白药是非常重要的：即PTM、蛋白高级结构和蛋白聚集，下面将分别简单介绍。 蛋白的翻译后修饰(PTM)有很多种，常见的包括糖基化（又可细分为：半乳糖苷基化、岩藻糖基化、唾液酸糖苷化等）、氧化、磷酸化、硫酸化、脂化、二硫键形成和脱酰胺[1]。这些化学变化大多是在细胞内发生的，但是有些也可能发生在生产的各个阶段如纯化和储存过程。现在的科学研究已经表明, 蛋白的PTM会影响蛋白的活性和免疫原性。蛋白的PTM还可能会改变蛋白的结构进而引起聚集，从而进一步影响蛋白的免疫原性。因此，需要对蛋白类药物的生产各个阶段对蛋白质的PTM进行检测。对于含有许多种蛋白质的复杂混合物（如有些预防性疫苗）这类蛋白药物，即使是采用蛋白质组学技术，如果检测所有蛋白的PTM也是一个非常大的挑战。对于单一成分的纯化蛋白药，其PTM的检测和监测则相对容易一些，研究蛋白PTM的最有力的利器当是生物质谱了[主要是基于电喷雾（ESI）和基质辅助激光解离(MALDI)两种技术]。质谱在生物仿制药领域的应用近年来明显增多，今年6月份，在美国Minneapolis召开的第61届美国质谱协会会议上，至少有超过10个口头报告或墙报是直接用质谱研究生物仿制药PTM的，其中糖基化研究占比最大。但是由于生物质谱价格昂贵，动辄就是几十万美元，高端点的，售价基本都在50万美元以上，这也限制了生物质谱在包括生物仿制药在内的生物制药领域的应用。 评估生物仿制药质量、安全性和有效性(QSE)的分析方法 生物仿制药特性 分析方法 氨基酸一级结构 离子交换，高效(压)液相色谱, 凝胶电泳 免疫原性 免疫分析 效力，活性 基因表达谱，细胞生物鉴定, 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）, 补体依赖的细胞毒性(CDC) 构象，结构 圆二色性谱，傅里叶变换红外光谱，X-射线晶体结构，差示扫描量热法，氢氘交换质谱，核磁共振(NMR)， 蛋白截短 排阻／反向－高效(压)液相色谱，凝胶电泳，分析超速离心，利用质谱进行多肽谱分析 糖基化 生物质谱，单糖组成分析，寡糖组成分析，毛细管电泳 磷酸化 利用质谱进行多肽谱分析 聚乙二醇修饰 高效(压)液相色谱，毛细管电泳 聚集 排阻－高效(压)液相色谱，凝胶电泳，分析超速离心，光散射法 氧化 利用质谱进行多肽谱分析 脱酰胺 毛细管等电聚焦电泳，利用质谱进行多肽谱分析，阳离子交换－高效(压)液相色谱，C-末端赖氨酸分析 宿主细胞蛋白 酶联免疫吸附(ELISA), DNA, 内毒素分析 结合 细胞实验，光谱，ELISA，表面等离子体共振 生物活性 细胞实验，动物模型 表格主要根据文献[2]制作，有补充和改动。 蛋白的高级结构是指蛋白的二级、三级和四级结构，这些结构特性决定了蛋白的三维空间结构，也进而最终决定了蛋白的功能和活性。因此，比较生物仿制药（指蛋白药）和原研药的蛋白的高级结构是证明两只药相似的重要手段。X-射线衍射和核磁共振(NMR)是公认的测定蛋白质三维空间结构的两种最主要的技术。但是，对于生物仿制药和原研药的结构相似性研究，这两种技术都有很大的挑战。对于X-射线衍射而言，需要耗时较长的蛋白结晶过程和数据解析过程，对于样品量较大的工业界而言，这显然不能满足高通量的要求。而NMR，不但价格昂贵、灵敏度相对较低、数据分析耗时长，对于分析分子量达150 kDa的大分子抗体药，也面临很大的挑战，所以NMR在生物仿制药领域注定应用非常有限。 另外，还有一些其它经典生物物理技术被用于表征蛋白的结构，如圆二色性谱、傅里叶变换红外光谱、荧光光谱、差示扫描量热法、分析超速离心、排阻色谱以及各种染料结合鉴别技术等。这些技术一个最主要的限制就是只能检测来自蛋白不同部位某一种总的信号。从这些测定得到的信息只能得到生物药整个结构的总的平均值。比如对于圆二色性谱测定就只能表明某一种主要的二级结构（α螺旋、b折叠和无规卷曲）的平均百分比。如果一个含有多个α螺旋结构的蛋白，其中只有一个α螺旋结构和另一蛋白相比发生了变化，但是即使这一变化相对较大，被另外不变的α螺旋平均以后，圆二色性谱所能测到的变化也可能很小，甚至没有可以测量出的变化。所以这些经典生物物理技术不能用于检测生物药很小的结构变化。而更灵敏的技术则是氢氘交换质谱(HDX-MS), 这也进一步显示质谱技术在比较生物仿制药和原研药结构方面的重要性。现代生物质谱技术在生物药领域的应用已经远不止仅仅只能做蛋白质鉴定、分子量测定、氨基酸序列测定，蛋白结构仅仅是其新的多种应用的一个方面。 蛋白聚集是蛋白药生产过程中很头疼的问题，尤其是对于高浓度的蛋白溶液，很容易引起蛋白聚集。单体蛋白的聚集过程可以是可逆的、也可能是不可逆的，其聚集后的大小可以从二聚体到包含有上万亿个蛋白单体的、肉眼就可看见的颗粒。总的来说，蛋白聚集，对于任何蛋白药都会是问题。蛋白聚集不但会降低蛋白药的有效剂量，更大的问题是可能会引起毒副作用和免疫反应，在有些特别情况下，这些难以预料的副作用甚至可能是致命的。正由于此，蛋白聚集必须被检测、定量和表征用以比较生物仿制药和原研药。如表中所示，表征蛋白聚集的主要分析技术包括排阻－高效(压)液相色谱(SEX-HPLC)，凝胶电泳，分析超速离心，光散射法。由于简单、易用、廉价、快速、样品用量少等特点，SEX-HPLC是目前检测蛋白聚集的最常用方法。当然SEX-HPLC也有自己的缺点，如较大的蛋白聚体可能在进样上柱时就被除去，造成假阴性。这也进一步说明没有任何一种十全十美的分析技术，正是缘于此，美国FDA建议生物仿制药研发企业不但检测蛋白不同种性质，也建议采用多种技术检测同一种性质，以尽量得到更全面的生物仿制药和原研药可以比较的多种信息(如理化性质、生物活性、免疫化学性质、纯度、不纯物和污染物等)。 值得一提的是，在生物仿制药有两个常用且易于混淆的概念：可比性(comparability)和相似性(similarity) 。国际人用药注册技术协调会议(ICH), 明确定义和限制可比性是指同一家生产商所生产的原研药（包括批准上市后阶段），在生产工艺变化（如放大）后，两种工艺所生产的同一产品（当然不可能100%相同）的可比性（参见ICH Q5E指导性文件：Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process, 生产过程变化后生物工程/生物产品的可比性)。而相似性则是生物仿制药生产商仿制的生物药与原研药生产商制造的参考品相比较而言的。但是，事实上，可比性和相似性这两个概念在生物仿制药领域经常被不加区分的使用。如果根据ICH的定义，可比性概念是不可以用于生物仿制药的。事实上，对于开发生物仿制药的厂商而言，最大的困难显然不是上述两个易混淆的概念，可能一个最大的困难是生物仿制药与原研药的相似度要多高才足够高，目前欧盟EMA和美国FDA已经出台的有关生物仿制药的指导性政策文件都没有明确的界定，而由于生物药的复杂性和其本身的千差万别，也决定无法有明确的界定。所以欧盟EMA和美国FDA的有关文件中时常会出现“case by case”（具体问题具体分析）的字眼。 主要参考文献 [1] S.A.Berkowitz, J.R. Engen, J.R. Mazzeo, G.B. Jones, Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars, Nat Rev Drug Discov 11 (2012) 527-540. [2] B.S.Sekhon, V. Saluja, Biosimilars: an overview, Biosimilars 1 (2011) 1-11. 后记：本文主要内容2013年10月23日发表于《中国科学报》第8版，标题为：生物仿制药的技术门槛有多高，本博文为原文，发表后有较多删改。本系列博文，未完待续，敬请继续关注。 科学网—聚焦生物仿制药(4): 生物仿制药的技术门槛到底有多高？ - 王守业的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-735514.html |
4楼2013-12-12 19:02:53
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聚焦生物仿制药(5): 单抗药都是大公司的盛宴吗？ 王守业 现在已经应用于临床的生物药可谓是多种多样，其中最为重要的类别为治疗性蛋白，在欧盟和美国市场，有上百种各种蛋白质类的生物药被药监部分批准临床使用，每年有上千亿美元的市场销售额。而对于蛋白药物而言，最重要的、也是目前最火的是抗体类药物（主要是指单克隆抗体），约占蛋白药一半的市场份额，所以，对于生物仿制药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药，对于全球的原创单抗药，基本都是由欧美的公司研发成功(欧美之外国家批准的原创单抗药目前仅3种)，并率先在被欧美的药监部分批准的。因此，盘点在欧美市场获批的单抗药就几乎代表了世界上的绝大多数的原研单抗药。 文中表格汇集了目前（截至2013年11月１3日）被美国FDA和欧盟EMA所批准上市的所有31种单抗药（自认为是目前最为完整的版本）。另外还有至少6种曾经在欧美获批，后来由于种种原因（如副作用太大等）被撤市的单抗药没有列出(1)。这些单抗药的研发/生产商均为欧美著名的大型生物制药公司，即使是相对知名度最低、艾库组单抗(eculizumab，Soliris)的研发商Alexion 制药公司也是美国排名第6的生物公司（根据年度销售额）, 所以目前来看，这些代表了生物药中的翘楚的单抗药似乎都是大公司的盛宴，曾有业内知名人士断言，年度销售额低于一亿欧元的公司（这也是在欧盟衡量是否是大型制药公司的门槛）没有能力研发出单抗药，这主要是基于单抗药从前期临床前研发到I到III期临床实验、再到最后批准上市，一般至少要耗资10亿美元，这么庞大的开支，一般小公司很难搞定。然而，这种大公司一统天下的局面，将来似乎有望改变，目前有近200种实验性单抗药在进行临床实验(2)，其中有30种在进行III期临床实验，这30种实验性单抗药的研发商大都是业内赫赫有名的大公司，但是也有至少7家规模较小、名气不大的小公司，相信这7家公司在研的5种实验性单抗药至少有一种最终会获批。 欧盟EMA和美国FDA批准的单克隆抗体药 抗体名 商品名 公司 欧盟（美国）批准年份 类型 靶标 主要适应症 Abciximab ReoPro 礼来 1995(1994) 嵌合 糖蛋白 IIb/IIIa 心血管疾病 Rituximab Rituxan 百健艾迪 1998(1997) 嵌合 CD20 白血病 Basiliximab Simulect 诺华 1998(1998) 嵌合 CD25 免疫排斥 Infliximab Remicade 强生/默克 1998(1998) 嵌合 TNF-α 自身免疫疾病 Palivizumab Synagis MedImmune 1999(1998) 人源化 RSV F 呼吸道合胞病毒 Trastuzumab Herceptin 罗氏 2000(1998) 人源化 ErbB2 乳腺癌 Alemtuzumab Campath 健赞 2001(2001) 人源化 CD52 慢性淋巴细胞白血病 Adalimumab Humira 雅培 2003(2002) 全人源 TNF-α 自身免疫疾病 Ibritumomab tiuxetan Zevalin Spectrum 2004(2002) 鼠源 CD20 白血病 Tositumomab Bexxar GSK NA(2003) 鼠源 CD20 白血病 Bevacizumab Avastin 罗氏 2005(2004) 人源化 VEGF 结直肠癌 Cetuximab Erbitux BMS等 2004(2004) 嵌合 EGFR 结直肠癌、头颈癌 Omalizumab Xolair 罗氏/诺华 2005(2003) 人源化 免疫球蛋白E 免疫相关哮喘 Natalizumab Tysabri 百健艾迪 2006(2004) 人源化 α4 整合素 多脊髓硬化症 Panitumumab Vectibix 安进 2007(2006) 全人源 EGFR 结直肠癌 Ranibizumab Lucentis 罗氏/诺华 2007(2006) 人源化 VEGF-A 黃斑点退化 Eculizumab Soliris Alexion 2007(2007) 人源化 补体蛋白C5 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 Certolizumab pegol Cimzia UCB 2009(2008) 人源化 TNF-α 克罗恩病 Canakinumab Ilaris 诺华 2009(2009) 全人源 IL-1β 冷吡啉相关周期性综合征 Golimumab Simponi 强生/默克 2009(2009) 全人源 TNF-α 类风湿性关节炎 Ofatumumab Arzerra Genmab/GSK 2010(2009) 全人源 CD20 慢性淋巴细胞白血病 Denosumab Prolia, Xgeva 安进 2010(2010) 全人源 RANK 绝经后骨质疏松症 Tocilizumab/Atlizumab Actemra/ RoActemra 罗氏/Chugai 2009(2010) 人源化 IL-6R 类风湿性关节炎 Belimumab Benlysta GSK 2011(2011) 全人源 B细胞激活因子 系统性红斑狼疮 Brentuximab vedotin Adcetris Seattle Genetics 2012(2011) 嵌合 CD30 原发系统性间变大细胞淋巴瘤 Ipilimumab Yervoy BMS N/A(2011) 全人源 CTLA-4 恶性黑色素瘤 Raxibacumab Abthrax HGS/GSK N/A(2012) 全人源 B. anthrasis PA 炭疽病 Pertuzumab Perjeta 罗氏 N/A(2012) 人源化 Her2 癌症 Ado-trastuzumab emtansine Kadcyla 罗氏 N/A(2013) 人源化 Her2 癌症 ustekinumab Stelara 强生 2013(2013) 人源化 IL-12 and IL-23 活动性银屑病关节炎 golimumab Simpon 强生 2013(2013) 全人源 TNF-α 类风湿性关节炎 另外，表中所列的已经在欧美上市的31种原研单抗药，有几种值得特别介绍，因为它们代表了单抗药研发历史上的世界第一，均具有里程碑意义，这几种单抗药分别是： 首先要提到的第一个，尽管在表中并没有列出，但是很有必要提及，即：Muromonab-CD3 ( Orthoclone OKT3)，是史上第一个治疗性单克隆抗体药物，1986年被美国FDA获准上市。但是由于该单克隆抗体是鼠源的，所以在人体易于产生异源免疫排斥反应，所以后来逐渐被人鼠嵌合单抗、人源化和全人源单抗所取代，所以该药的市场不断缩小，以至于生产商主动向美国FDA申请撤市，在2000年该单抗药就在美国市场基本绝迹了。这也是为何该药未在表中出现的原因。尽管该药已经被撤市，但其历史地位不可小视，该药的获批，标志着单抗药时代的开始。另外，鼠源单抗现在并非毫无用处，利用鼠源单抗药易于被人体清除的特点，可以用鼠源单抗结合放射性药物用于治疗对放射性敏感、难以用手术和化疗的疾病（如淋巴癌）。就在上述鼠源单抗药获批的1986年，人源化单克隆抗体技术正式建立，12年后，即1998年，全球第一个人源化单克隆抗体被美国FDA批准上市，它就是：美国的MedImmune公司（现已被欧洲的阿斯利康兼并）研发成功的帕利珠单抗(Palivizumab, 商品名：Synagis）,该药用于防止呼吸道合胞病毒（RSV）感染高危婴幼儿因RSV而引起的严重下呼吸道疾病。 又过了四年，即2002年，全球第一个全人源单克隆抗体被美国FDA批准上市，它就是现在大名鼎鼎的的阿达木单抗（Adalimumab，商品名：Humira／休美乐，治疗类风湿性关节炎），它是真正的超级明星药物，是目前全球所有药物中最畅销的，2012年的销售额为92.6亿美元，今年突破百亿美元大关几成定局。所以，该药在2016年专利到期前，有望为雅培（即现在拆分后的艾伯伟AbbVie）带来近1000亿美元的总销售收入，所以该药自然是世界上众多公司要仿制的首要目标。 当然并非所有的单抗药都有如此骄人的销售业绩，事实上，表中31种单抗药的销售业绩的集中度非常高，销售额排行榜上的前5名，占了整个抗体药物市场超过80%的份额，所以这5个单抗药号称Big5，可谓是单抗药中的5大金刚(3)。除了上述的老大阿达木单抗外，另外4种分别为：贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin）、曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：Herceptin）、英利昔单抗(Infliximab,商品名：Remicade）、利妥昔单抗(Rituximab,商品名：Rituxan,Mabthera）。如果说单抗药是生物技术药中的皇冠的话，这５种单抗药无疑是皇冠上最为璀璨的５颗珍珠。这５种药当然是生物防制药领域以后的兵家必争之地，未来的竞争无疑会是激烈的。仅阿达木单抗这一种药，据报道，目前世界上已经至少有超过20家公司正在仿制。现在，这５种单抗药已经有一种仿制药获批，2013年9月，欧盟EMA批准韩国生物公司Celltrion和美国著名仿制药公司赫思(Hospira)联手开发成功的英利昔单抗的仿制药Inflectra，这是欧美市场上第一个单抗类生物仿制药，这在生物仿制药的历史上具有里程碑意义。而其他四个单抗暂无仿制药，但由于这4种单抗在2019年前专利都会陆续到期，因此，相信在未来的五六年中，会有更多的单抗类生物仿制药在欧美被批准上市。 美国FDA在2012年时推出了“突破性治疗药物”认证（breakthrough therapy designation）的规划，这一认证制度旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。截至目前，已经有上百种处于实验阶段的药物申请了这一认证，FDA也批准了大约一半的认证申请，其中包括一些单抗类的实验性药物。2013年11月1日，美国FDA正式批准罗氏旗下的基因泰克的Gazyva上市，这是第一个拥有“突破性治疗药物”认证的单抗药，主要适应症是慢性淋巴细胞白血病（CLL），该病在美国被认定为罕见病，美国每年有15,680人诊断为该病，4,580人死于该病，因此Gazyva在被批准上市前，也同时获得了孤儿药认证，所以该药的临床实验规模较小，即使是III临床实验也只有三百多病人，远少于一般的多达好几千人的III临床实验规模。顺便说一下，就在昨天(2013年11月13日), 美国FDA批准了第二种获“突破性治疗药物”认证的新药，只是这个新药不是单抗，是小分子化学药Ibrutinib（商标名Imbruvica）用于治疗另外一种罕见病：套细胞淋巴癌（MCL），该药是由美国强生公司和Pharmacyclics公司联手研发成功的。 需要指出的是，除了上述的“纯种”单抗药，还有一种看起来是“杂交”的药也被归入单抗类药物，即：抗体偶联药物(Antibody-Drug conjugates， ADC)。这类药物是将抗体（或抗体片段）和化学药嵌合而成的，兼具生物药和化学药的优势，即同时利用抗体独特的靶向性质和一些小分子化学药物极强的细胞毒性，主要用于治疗肿瘤。美国FDA迄今已经批准了三个基于ADC技术的新药（其中一种由于副作用太大被撤市），其中就包括2013年2月批准的Kadcyla，是基于曲妥珠单抗的。1998年被美国FDA批准的基因泰克的曲妥珠单抗为该公司带来了滚滚财源，2012年的销售额为59亿美元，现在利用该药新推出的Kadcyla，可以大大延长专利保护期。罗氏的这两种单抗药，以及上述最近批准的Gazyva，再加上该公司此前被批准的多种单抗药，均是主要用于肿瘤治疗。所以Gazyva的批准，也再次巩固了罗氏在全球肿瘤免疫治疗药物市场的霸主地位，在可以预见的将来内，应该没有哪家公司可以撼动。值得一提的是，文中表中的所列的罗氏的多种单抗药全部是由期期下的基因泰克公司研发成功，事实上，由于基因泰克2009年才被罗氏兼并，2009年前，基因泰克被批准的三种单抗药不应该归于罗氏的名下。对于ADC类药物，科学网博主、就职于抗体药物研制国家重点实验室（华药集团）的刘伯宁先生有专业的精彩评述(5)，在此不再赘述。 值得一提的是，尽管全球的的原研单抗药几乎都是由欧美的公司研发成功的，但是也有个别是由欧美之外的公司的原创产品，其中一个就是2013年8月被印度批准上市的Alzumab（Itolizumab），这是全球首个抗CD6单克隆抗体，用于治疗慢性斑块型银屑病，其生产商是亚洲最大的生物技术公司、具有世界知名度的印度的百康（Biocon）公司。该单抗药的研发成功，也从一个侧面证明了印度在生物制药领域的强大实力。中印两国均有仿制药大国，两国的经济发展水平也注定两国的药物市场以仿制药为主，但是，印度是当之无愧的仿制药强国，其仿制药行销全球，尤其是尽管监管严格、市场很大的欧美国家，而中国的药品类的商品出口，近年来尽管增长较快，但目前还基本是以原料药为主，有些原料药，连直接出口欧美都做不到，还要转卖给印度的公司。因此，中国的制药公司与其学习欧美发达国家的成功经验，不如更加关注、学习经济发展水平更为接近的印度。印度除了软件行业外，生物制药领域同样很值得中国学习。 顺便说几句题外话，尽管中外许多媒体将将印度的百康称为亚洲最大的生物公司，但该公司的老总最近在接受媒体采访时，称自己的公司是亚洲的老二，他所称的老大就是我国的药明康德(即WuXi PharmaTech)。药明康德可以是我国在生物医药领域最具有国际知名度的公司，近几年，兼并了美国的多家生物公司，并在包括欧洲、日本等在内的国家进行全球发展战略。药明康在CRO(研究外包服务公司)领域更是声名显赫，事实上，药明康德本周被生物制药领域某知名媒体评为世界最大的CRO公司（根据市值），目前市值超过了88亿美元(6)。 表中超过30种的单抗药，限于自己水平和文章篇幅，无法一一述及，本文难免挂一漏万，还望各位读者朋友补充、批评指正。 主要参考资料 1. Reichert JM.Marketed therapeutic antibodies compendium. MAbs 2012;4(3):413-5. 2. ReichertJM. Antibodies to watch in 2013: Mid-year update. MAbs 2013;5(4):513-7. 3. 单抗药物市场之春秋五霸，http://www.menet.com.cn/Articles ... 311031_103951.shtml 4. FDA approvesImbruvica for rare blood cancer，http://www.fda.gov/NewsEvents/Ne ... nts/ucm374761.htm#! 5. 刘伯宁，抗体-药物偶联剂（ADCs）的研究进展与产业现状，http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=454912&do=blog&id=732997 6. Top 7 CROs, http://www.genengnews.com/insigh ... -7-cros/77899911/#! 后记：本文主要内容2013年1１月１3日发表于《中国科学报》第8版，标题为：单抗药只是大公司的盛宴吗，文中表格由于版面所限，未能发表。本系列博文，未完待续，近期将无法继续更新。 科学网—聚焦生物仿制药(5): 单抗药都是大公司的盛宴吗？ - 王守业的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-741867.html |
5楼2013-12-12 19:05:12
6楼2013-12-12 19:11:11
jerry_dlut
至尊木虫 (知名作家)
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7楼2013-12-14 22:19:41
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