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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 临床研究 » 小鼠最大给药量试验中遇到的问题
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红宝石sky

新虫 (初入文坛)

[求助] 小鼠最大给药量试验中遇到的问题

我最近做生物制药的急性毒性试验，在做最大给药量试验时遇到一个问题不是很明白：最大给药量是指单次或24小时内多次（2-3次）给药所采用的最大给药剂量。请问以什么依据确定是一天内单次给药还是多次给药？单次给药的话毫无疑问是最大浓度和最大体积（0.8ml/20g），多次给药也是最大浓度和最大体积吗，这样会不会把小鼠撑死？还是我理解为防止单次给药把小鼠撑死而分为一天内2-3次给药，比如：一天内2次给药的话，每次给药量为最大浓度，0.4ml/20g，这样2次给药量与但次给药量的剂量是相等的。是不是这样呢？
请各位高手指点一下！不胜感激！
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1楼 2013-08-14 21:06:10
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amethystff

铁虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

★ ★ ★
红宝石sky: 金币+2 2013-08-16 15:21:52
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流~ 2013-08-19 22:16:11
引用回帖:
3楼: Originally posted by 红宝石sky at 2013-08-15 11:25:24
我还没有做药效，想根据急毒试验确定做药效的剂量，灌胃给药的方式，毒性较低，想做最大给药量试验。一天内多次给药与单次给药的总给药量是相同的吗？还有，什么是PK参数？我是半路出家，属于非专业人士，好多问题 ...

嗯，设计思路不太一样。一般来说是体外实验，晓得了活性，然后做PK，就是药代，计算出药物代谢相关数据，得到半衰期和生物利用度等等，然后再根据体外活性和药代参数，设计药效剂量，做完药效试验后才做毒理，而且毒理的剂量是要远远高于药效剂量的，叫做安全窗~~~  当然是安全窗越大越好了。
  你的这个药物是做什么适应症的呢？没有药物代谢的参数的话，是不太好判断单次给药和多次给药差别的，因为半衰期会影响药物的曲线下面积（AUC）……不能认为多次给药和单次给药总药量相当。涉及的内容很多，一时也不太好讲清楚了。
  如果只是简单的想做个毒理实验预判一下毒性的话，建议一天单次给药，给预期的最大剂量，可以设计3个剂量，呈3倍倍比或者5倍倍比。
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4楼2013-08-16 09:24:00
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amethystff

铁虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

其实药效，药代，毒理的实验并不是独立做完一个内容再做一个的，是互相交叉，相互支持，互为验证进行的。
    个人经验：先做单剂量药代，计算参数，然后进行初步的药效剂量确定，然后有个预期的安全窗，进行急毒实验预实验。这些初步的实验做完后，再做多剂量药代，其实药代的内容非常多，什么多剂量给药，多次给药，性别的影响，食物的影响，组织分布等等，对于你现在的阶段感觉暂时不用考虑。根据药代设计毒理和药效只是一种方法，使设计的药物浓度有些依据，如果没有这个部分，对于发文章之类的影响不是很大的。只要摸索出个正确的药效剂量，又能阐明某剂量下基本毒性就OK了，毕竟这些实验只是为我们的最终目的-明确药效和毒理而服务的，过程并不重要，重要的是得到正确的结果，是吧？ 但是如果药品准备进行申报或者注册，药代是不可缺少的部分。
  另外药代的做法，这个不是很容易就能上手的，建议找一个做药代的实验室合作。因为需要特殊的实验仪器，超贵啊超贵，而且还需要技术，测定药物浓度，最后还需要专用软件计算，从头学的话一个硕士都能毕业了 还是找人合作吧，或者暂时放一放，问题也不大的。
  问一下，你的这个药品，为什么要一天给药两次或者三次呢？是很安全的吧？ 多次给药的话，视给药间隔时间来决定是否给食。感觉给药后1~3个小时还是要禁食的，然后给食。严格来说，这个实验，或者急毒实验都算是个预实验或者摸索实验了，可以先不考虑食物对药物吸收的影响，很细节的地方设计需要有药代来做支持，而你这个只是一个预实验，只是为了确定药效剂量的话，这些细节不用太考虑。
  另外，关于给药剂量的问题，一般来说，如果非常安全，最大给药2g/kg也就足够多了(OECD要求)，不用再多做了。（更加严格的要求是5g/kg）。建议查阅相关的实验技术指导原则。我这里只有化学药物的相关原则
，说的是化学药物的普遍要求，你这个是中药可能还得再确认一下。
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12楼2013-08-19 16:45:08
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amethystff

铁虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流~ 2013-08-19 22:16:19
毒性实验中的单次给药或者多次给药，是根据药效实验设计来的。药效实验设计中是怎样的给药方式，在安全性评价中就是一样的。
  药效实验中给药次数的设定是根据药品的PK参数来设计的，例如根据半衰期长短以及起效浓度与血药浓度的比较……
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2楼2013-08-15 10:18:48
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红宝石sky

新虫 (初入文坛)
引用回帖:
2楼: Originally posted by amethystff at 2013-08-15 10:18:48
毒性实验中的单次给药或者多次给药，是根据药效实验设计来的。药效实验设计中是怎样的给药方式，在安全性评价中就是一样的。
  药效实验中给药次数的设定是根据药品的PK参数来设计的，例如根据半衰期长短以及起效 ...

我还没有做药效，想根据急毒试验确定做药效的剂量，灌胃给药的方式，毒性较低，想做最大给药量试验。一天内多次给药与单次给药的总给药量是相同的吗？还有，什么是PK参数？我是半路出家，属于非专业人士，好多问题不懂，请高手赐教啊！
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3楼2013-08-15 11:25:24
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xiaoshi-zi

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★ ★
感谢参与，应助指数 +1
红宝石sky: 金币+1 2013-08-16 15:30:12
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流~ 2013-08-19 22:16:24
如果你所做的药物，临床拟用方式为单次给药，急毒就是单次最大浓度，最大给药体积。
如果拟用多次给药，就是24h内2-3次给药，每次给药间隔6-8小时，不会撑到老鼠的，每次的给药量是相等的！
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5楼2013-08-16 09:50:53
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红宝石sky

新虫 (初入文坛)
引用回帖:
4楼: Originally posted by amethystff at 2013-08-16 09:24:00
嗯，设计思路不太一样。一般来说是体外实验，晓得了活性，然后做PK，就是药代，计算出药物代谢相关数据，得到半衰期和生物利用度等等，然后再根据体外活性和药代参数，设计药效剂量，做完药效试验后才做毒理，而且 ...

谢谢！看完思路清晰了好多。不过做新药研究一定要按这个思路吗？不做药代做出的药效和毒性试验结果可信吗？
我查看《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，里面有一句：动物体内药代动力学研究应至少设置三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。这么说来要先做急毒的最大耐受量和主要药效学研究咯？
动物实验这方面我还真不太清楚，实验室也没有前辈做过，只能从网上找些零散的知识碎片，amethystff 能否详细、系统地指点一下我该从何做起呢？还有药代要怎么做呢？
麻烦一定要帮帮我，感激不尽啊！！！！
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6楼2013-08-16 15:21:11
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红宝石sky

新虫 (初入文坛)
引用回帖:
5楼: Originally posted by xiaoshi-zi at 2013-08-16 09:50:53
如果你所做的药物，临床拟用方式为单次给药，急毒就是单次最大浓度，最大给药体积。
如果拟用多次给药，就是24h内2-3次给药，每次给药间隔6-8小时，不会撑到老鼠的，每次的给药量是相等的！

谢谢！
24h内2-3次给药的话，中间间隔时间内要禁食吗？禁食多久？
还有，我的药物是蚕蛹粉，最大浓度是不是为灌胃针吸不动为止？临床拟用方式怎么确定呢，是根据药代吗？
请高手指点迷津！
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7楼2013-08-16 15:30:05
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xiaoshi-zi

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流~ 2013-08-19 22:16:32
引用回帖:
7楼: Originally posted by 红宝石sky at 2013-08-16 15:30:05
谢谢！
24h内2-3次给药的话，中间间隔时间内要禁食吗？禁食多久？
还有，我的药物是蚕蛹粉，最大浓度是不是为灌胃针吸不动为止？临床拟用方式怎么确定呢，是根据药代吗？
请高手指点迷津！...

灌胃前禁食12h，不禁水。
最大浓度以可灌服为度，也不是越浓越好，给药剂量能够超出临床人用剂量的上百倍，能够说明临床应用安全就行。临床拟用方式就是说是口服给药还是静脉给药。
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8楼2013-08-16 16:10:16
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红宝石sky

新虫 (初入文坛)
引用回帖:
8楼: Originally posted by xiaoshi-zi at 2013-08-16 16:10:16
灌胃前禁食12h，不禁水。
最大浓度以可灌服为度，也不是越浓越好，给药剂量能够超出临床人用剂量的上百倍，能够说明临床应用安全就行。临床拟用方式就是说是口服给药还是静脉给药。...

额。。。是我没有表述清楚吗，我的意思的第一次灌胃肯定是要禁食的，那如果一天灌胃2-3次，这之间还需要禁食吗？是禁食1小时还是没必要禁食？
我的是口服给药，临床拟用方式为单次给药还是多次给药是如何确定的？
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9楼2013-08-16 17:04:48
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xiaoshi-zi

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

引用回帖:
9楼: Originally posted by 红宝石sky at 2013-08-16 17:04:48
额。。。是我没有表述清楚吗，我的意思的第一次灌胃肯定是要禁食的，那如果一天灌胃2-3次，这之间还需要禁食吗？是禁食1小时还是没必要禁食？
我的是口服给药，临床拟用方式为单次给药还是多次给药是如何确定的？ ...

灌胃前需要禁食，由于灌胃体积比较大，动物也不会怎么吃食，你可以先用几只动物做下预实验。
如果设计的药物临川说明书只是吃一次就行了，不再进行后续服药了，就是单次了啊。
你这情况也不可能是单次了。
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10楼2013-08-16 17:10:22
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