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小鼠最大给药量试验中遇到的问题
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我最近做生物制药的急性毒性试验，在做最大给药量试验时遇到一个问题不是很明白：最大给药量是指单次或24小时内多次（2-3次）给药所采用的最大给药剂量。请问以什么依据确定是一天内单次给药还是多次给药？单次给药的话毫无疑问是最大浓度和最大体积（0.8ml/20g），多次给药也是最大浓度和最大体积吗，这样会不会把小鼠撑死？还是我理解为防止单次给药把小鼠撑死而分为一天内2-3次给药，比如：一天内2次给药的话，每次给药量为最大浓度，0.4ml/20g，这样2次给药量与但次给药量的剂量是相等的。是不是这样呢？ 请各位高手指点一下！不胜感激！  |
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amethystff
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【答案】应助回帖
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其实药效，药代，毒理的实验并不是独立做完一个内容再做一个的，是互相交叉，相互支持，互为验证进行的。 个人经验：先做单剂量药代，计算参数，然后进行初步的药效剂量确定，然后有个预期的安全窗，进行急毒实验预实验。这些初步的实验做完后，再做多剂量药代，其实药代的内容非常多，什么多剂量给药，多次给药，性别的影响，食物的影响，组织分布等等，对于你现在的阶段感觉暂时不用考虑。根据药代设计毒理和药效只是一种方法，使设计的药物浓度有些依据，如果没有这个部分，对于发文章之类的影响不是很大的。只要摸索出个正确的药效剂量，又能阐明某剂量下基本毒性就OK了，毕竟这些实验只是为我们的最终目的-明确药效和毒理而服务的，过程并不重要，重要的是得到正确的结果，是吧？ 但是如果药品准备进行申报或者注册，药代是不可缺少的部分。 另外药代的做法，这个不是很容易就能上手的，建议找一个做药代的实验室合作。因为需要特殊的实验仪器，超贵啊超贵，而且还需要技术，测定药物浓度，最后还需要专用软件计算，从头学的话一个硕士都能毕业了  还是找人合作吧，或者暂时放一放，问题也不大的。问一下，你的这个药品，为什么要一天给药两次或者三次呢？是很安全的吧？ 多次给药的话，视给药间隔时间来决定是否给食。感觉给药后1~3个小时还是要禁食的，然后给食。严格来说，这个实验，或者急毒实验都算是个预实验或者摸索实验了，可以先不考虑食物对药物吸收的影响，很细节的地方设计需要有药代来做支持，而你这个只是一个预实验，只是为了确定药效剂量的话，这些细节不用太考虑。 另外，关于给药剂量的问题，一般来说，如果非常安全，最大给药2g/kg也就足够多了(OECD要求)，不用再多做了。（更加严格的要求是5g/kg）。建议查阅相关的实验技术指导原则。我这里只有化学药物的相关原则 ，说的是化学药物的普遍要求，你这个是中药可能还得再确认一下。 |
12楼2013-08-19 16:45:08
amethystff
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2楼2013-08-15 10:18:48
3楼2013-08-15 11:25:24
amethystff
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【答案】应助回帖
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红宝石sky: 金币+2 2013-08-16 15:21:52
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流~ 2013-08-19 22:16:11
红宝石sky: 金币+2 2013-08-16 15:21:52
河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流~ 2013-08-19 22:16:11
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嗯，设计思路不太一样。一般来说是体外实验，晓得了活性，然后做PK，就是药代，计算出药物代谢相关数据，得到半衰期和生物利用度等等，然后再根据体外活性和药代参数，设计药效剂量，做完药效试验后才做毒理，而且毒理的剂量是要远远高于药效剂量的，叫做安全窗~~~ 当然是安全窗越大越好了。 你的这个药物是做什么适应症的呢？没有药物代谢的参数的话，是不太好判断单次给药和多次给药差别的，因为半衰期会影响药物的曲线下面积（AUC）……不能认为多次给药和单次给药总药量相当。涉及的内容很多，一时也不太好讲清楚了。 如果只是简单的想做个毒理实验预判一下毒性的话，建议一天单次给药，给预期的最大剂量，可以设计3个剂量，呈3倍倍比或者5倍倍比。 |
4楼2013-08-16 09:24:00