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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)


[求助] 如何选择起始原料已有2人参与

如图
在做一个仿制API的项目,结构比较复杂,由几个片段合成。起始原料的选择也比较麻烦。初始工艺,从建议起始原料C出发,有三步化学合成到粗品。但第二步和第三步是合起来的,中间体E没有分离,如果以分离中间体为准,只有两步。之前有个说法,起始原料到成品,以分离的中间体为准,要有三步。这主要是基于质量风险和杂质控制。
   从保险考虑,从建议起始原料再向前推一步,或者把现有第二步的中间体分离出来。都比较麻烦。第二步反应溶剂是水,中间体是盐,第三步反应溶剂也是水,直接把盐游离,加入其它物料反应。从工艺简化的角度考虑,是挺好的,但是没有分离中间体,就没有更好的控制,尤其是离成品只有一步。如果把中间体E拿出来,就要游离、提取等,优化时间要延长,可能增加有机溶剂。
    如果再往前推一步,合成现有起始原料C的最后两步也是合并的,没有分离中间体,这样相当于多了两步化学反应。而且这样前推得到的中间体A是没有经过纯化的,只是蒸过溶剂,杂质有15%, 已确定结构,目前无控制方法,纯化需要高真空精馏。A经过两步反应到C,C纯度可以做到98%以上。
B中间体是通过蒸除溶剂得到半固态,没有纯化,直接投入下步反应。
A、B和C都不是商业有效的,规模生产需要定制。

问题,是否一定要有三步,从C开始是否可以,C的杂质情况和对后续反应影响都已确定。从A开始,杂质含量较高,是否可以接受。

路线.JPG

[ Last edited by jingqili on 2013-2-18 at 22:45 ]
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xzh915

铁虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

★ ★
感谢参与,应助指数 +1
jingqili: 金币+2, 有帮助 2013-02-19 19:47:38
不一定非得要三步反应,如果你能对C的工艺、杂质分布和来源研究很透的话(写在资料中),从C开始是个不错的选择
快乐的生活就是成功
2楼2013-02-19 16:58:12
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)


有没更多建议啊
3楼2013-02-20 09:53:38
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xiaodou_xl

至尊木虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

A就算没有商业来源的话,也可以外包,有定制合同也可以作为起始原料。如果B只是个中间态的话,可以不用作为中间体,直接进行下步反应,两步算一步,关键是C、D是否有纯化过程、质量是否可控,如果可控的话,你可以把这两个作为中间体去研究,这样的话你就应该有3步反应,但你得去研究起始原料A的工艺杂质谱,剩下的就当起始原料去处理了。
4楼2014-02-14 14:59:35
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asd12398

铁杆木虫 (正式写手)

【答案】应助回帖


jingqili: 金币+1, 有帮助 2014-02-14 19:30:21
可以从C开始,把C的杂质控制好就可以,你后边还有一步精制。药审中心没有死规定,只是建议三步而已。有的药物上报只有一步合成,也是可以的。何况你的确切是三步,只是没有分离。
5楼2014-02-14 17:20:42
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