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wangjt06铁杆木虫 (正式写手)
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结晶工艺开发 已有2人参与
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碰到一个难题，想请各位虫友帮帮忙，最近头都大了，还是没有找到原因。 文献报道中水合物较无水物更易结晶，项目选择的晶型也为水合物，且目前报道的水合物仅一种晶型（我们做出新晶型的可能性不大），析晶溶剂为丙酮和水，小试研究和放大都没有问题（2014年全年中不同时间段都做过析晶，没碰到问题）。到中试阶段，有一批物料在析晶时出现异常，之前批次得到的都是沙粒一样的晶体，这批物料不知怎么回事，在溶液中就有团聚现象，抽滤时感觉是一个个小球状，烘干时部分有融化结块的现象。 我们重新回到实验室做小试，换不同批次的物料进行结晶，改变搅拌方式（机械搅拌和磁力搅拌），换AR的丙酮甚至换买的纯化水，把以前合格的成品拿来重结晶，析晶现象都跟以前不一样了： 1）析晶过程中重复性差，举个例子，同一批物料，以前加5倍体积的丙酮溶解，再加10倍的水，溶液才变浑浊，现在呢，有时候现象正常，有时候加5倍的水时就有白色固体析出； 2）丙酮和水的体系，析出的白色固体烘干过程中融化结块，卡氏水分测定发现比正常的水合物小了很多，烘干后样品做XRD发现部分批次得到的是无定型； 目前实验的结果是只要用丙酮和水的体系，析出的固体性状及性质都与以前不同，试了很多次，想重复以前的结果，但都重复不出来。 我的疑问如下： 1）之前的实验无论怎么做都很容易得到水合物，现在就是重复不出来，得到的不是无定型就是无定型和水合物的混晶（这个还不能完全确定，只是从部分批次的XRD及显微镜观察结果的推测），可能的原因有哪些（物料、天气、溶剂等等）？ 2）如果化合物在有水溶剂中易形成水合物，那么什么样的条件下可以析出无定型的？（不良溶剂加入过快，导致来不及形成水合物，就被冲析出来？） 写的比较长，感觉还有些没写清楚，麻烦牛人帮忙分析分析？ |
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 有机合成和工艺 | chem |
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2楼2015-01-13 14:04:39
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wangjt06: 金币+8, ★有帮助 2015-01-14 09:56:40
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首先，说下无定型析出的原因，溶剂加入过快或温度过低，过饱和度瞬间积累较大，导致快速的析出，而没有形成结晶，析出的主要为无定型； 根据烘干结块而水分并不高来看，可能理解为无定型的不稳定性。 其次，工艺优化应考虑温度与滴加速度对析晶的影响， 因为对于溶析析晶来说，溶剂的加入速度和体系温度是过饱和度的主要影响因素（还要注意一下搅拌速度）。 因为通篇没有看到你对温度控制的描述，是否忽略了温度条件？ 溶析结晶有一个现象，就是滴加不良溶剂时，体系温度下降明显；温度降低就会导致溶解度的降低；小试时的加热效果可能跟中试时有不一样的情况，所以对结晶影响很大。 以上表述仅供参考。  |
3楼2015-01-13 14:11:01
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wangjt06(星海慧儿代发): 金币+2, 多谢回帖交流 2015-02-09 12:33:48
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想问下， 你中试量是实验室最大量的多少倍； 其次，实验室做的时候和中试的时候，室温温差大不？ 第三，丙酮，之前实验室用是什么级别的，后续改变没，后续回实验室做的，用的是不是同一个批号的！水呢？工厂的一般用都是大桶装的会有杂质！水是不是用的去离子水！ 第四，你是用丙酮溶解，搅拌析晶的，搅拌速度变没，而且，因为你加热，丙酮溶解后，容易搅拌到反应器的内壁上，因为加热，溶解会挥发，在壁上留下很少的固体，你加水的时候，液面升高，那些固体就成了晶种，你有没有避免！ 第五，这种含水的结晶，你烘干温度注意没。量大了，你烘干的时候，物料的厚度不一样也会对成品水分，晶型造成影响。 第六，买的原料改变过厂家没？ |
30楼2015-01-16 17:01:53
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9楼2015-01-13 18:54:35
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楼主目前最主要的问题是之前的1水物晶型无法重复，即使小试规模也无法重复。据此判断： 1、原来批次结晶前的分析不完全，特别是溶剂残留情况。 2、楼主对于之前的晶型的表征和鉴定研究工作不完全，未完全掌握其理化性质，特别是TGA, DSC, VIA, XRPD的研究不充分。 如此建议： 1、彻底分析物料的杂质情况，异构体情况，溶残情况； 2、将目前的amorphous和‘混晶’在丙酮/水中悬浮搅拌后，观察其Form变化情况； 3、重头进行结晶条件筛选，特别关注含水有机溶剂体系的筛选；如果之前对温度关注不够，也要注意。 4、尽量得到晶种，二次结晶是得到稳定可控结晶的最有效手段。 |
18楼2015-01-14 16:47:33
ds871820
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wangjt06(星海慧儿代发): 金币+2, 多谢回帖交流 2015-02-09 12:33:24
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第一：你说的晶型是否是最稳定的晶型？若是结晶温度和析晶温度影响都很大？ 第二：检测一下结晶前的纯度与以前很容易做出合格样品的纯度有什么区别(主要是有关物质含量，种类)？ 第三：加热溶解之后过滤一下，滤液加热至澄清，控制温度(查一查之前容易做出来的温度，室温要分季节)，缓慢滴加水，考察一下加水体积的影响(滴加快慢应该不易控制吧？) 第四：丙酮是在室温溶解还是加热溶解？若是加热溶解，丙酮是不是可以多加点，以防降温时原料析出过快，来不及形成结晶水合物？若是室温溶解，你把析晶温度稍微提高，看看会有什么结果？ 个人浅见，不知道你做的东西结构，有点纸上谈兵。若问题解决了，还望与大家分享，也不妄我们大伙关注你一场。 |
26楼2015-01-16 12:47:11
wangjt06
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