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wangjt06

铁杆木虫 (正式写手)

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[求助] 结晶工艺开发已有2人参与

碰到一个难题，想请各位虫友帮帮忙，最近头都大了，还是没有找到原因。
文献报道中水合物较无水物更易结晶，项目选择的晶型也为水合物，且目前报道的水合物仅一种晶型（我们做出新晶型的可能性不大），析晶溶剂为丙酮和水，小试研究和放大都没有问题（2014年全年中不同时间段都做过析晶，没碰到问题）。到中试阶段，有一批物料在析晶时出现异常，之前批次得到的都是沙粒一样的晶体，这批物料不知怎么回事，在溶液中就有团聚现象，抽滤时感觉是一个个小球状，烘干时部分有融化结块的现象。
我们重新回到实验室做小试，换不同批次的物料进行结晶，改变搅拌方式（机械搅拌和磁力搅拌），换AR的丙酮甚至换买的纯化水，把以前合格的成品拿来重结晶，析晶现象都跟以前不一样了：
1）析晶过程中重复性差，举个例子，同一批物料，以前加5倍体积的丙酮溶解，再加10倍的水，溶液才变浑浊，现在呢，有时候现象正常，有时候加5倍的水时就有白色固体析出；
2）丙酮和水的体系，析出的白色固体烘干过程中融化结块，卡氏水分测定发现比正常的水合物小了很多，烘干后样品做XRD发现部分批次得到的是无定型；
目前实验的结果是只要用丙酮和水的体系，析出的固体性状及性质都与以前不同，试了很多次，想重复以前的结果，但都重复不出来。

我的疑问如下：
1）之前的实验无论怎么做都很容易得到水合物，现在就是重复不出来，得到的不是无定型就是无定型和水合物的混晶（这个还不能完全确定，只是从部分批次的XRD及显微镜观察结果的推测），可能的原因有哪些（物料、天气、溶剂等等）？
2）如果化合物在有水溶剂中易形成水合物，那么什么样的条件下可以析出无定型的？（不良溶剂加入过快，导致来不及形成水合物，就被冲析出来？）
写的比较长，感觉还有些没写清楚，麻烦牛人帮忙分析分析？

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1楼 2015-01-13 13:33:11

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yazhou

金虫 (著名写手)

化外逸民

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【答案】应助回帖

★ ★
wangjt06(星海慧儿代发): 金币+2, 多谢回帖交流 2015-02-09 12:33:48

想问下，
你中试量是实验室最大量的多少倍；
其次，实验室做的时候和中试的时候，室温温差大不？
第三，丙酮，之前实验室用是什么级别的，后续改变没，后续回实验室做的，用的是不是同一个批号的！水呢？工厂的一般用都是大桶装的会有杂质！水是不是用的去离子水！
第四，你是用丙酮溶解，搅拌析晶的，搅拌速度变没，而且，因为你加热，丙酮溶解后，容易搅拌到反应器的内壁上，因为加热，溶解会挥发，在壁上留下很少的固体，你加水的时候，液面升高，那些固体就成了晶种，你有没有避免！
第五，这种含水的结晶，你烘干温度注意没。量大了，你烘干的时候，物料的厚度不一样也会对成品水分，晶型造成影响。
第六，买的原料改变过厂家没？

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蹒跚前行

30楼2015-01-16 17:01:53

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tango_lizy

金虫 (正式写手)

药匠学徒

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★
wangjt06(星海慧儿代发): 金币+1, 多谢回帖交流 2015-02-09 12:32:55

根据你说的操作，是丙酮溶解，加水析出。这种操作类似于用不良溶剂挤出产品结晶，不良溶剂加入过程中对已经溶解的产品分子（已经和丙酮溶剂化）造成冲击，这是分子整体和单键处于自由旋转状态，突然加入不良溶剂从分子身边快速夺走溶剂分子（丙酮），分子没有足够的时间调整到最佳姿势，直接摔到固体表面上形成了没有很好晶型的产品。就像是跳伞，姿势还没调整好就落地了，办法是提高跳伞的人在空中自由行动的时间。

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医药技术行业人脉群110641497，欢迎业内人士加入！

2楼2015-01-13 14:04:39

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dudu235

木虫 (著名写手)

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【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
wangjt06: 金币+8, ★有帮助 2015-01-14 09:56:40

首先，说下无定型析出的原因，溶剂加入过快或温度过低，过饱和度瞬间积累较大，导致快速的析出，而没有形成结晶，析出的主要为无定型；
根据烘干结块而水分并不高来看，可能理解为无定型的不稳定性。

其次，工艺优化应考虑温度与滴加速度对析晶的影响，
因为对于溶析析晶来说，溶剂的加入速度和体系温度是过饱和度的主要影响因素（还要注意一下搅拌速度）。

因为通篇没有看到你对温度控制的描述，是否忽略了温度条件？

溶析结晶有一个现象，就是滴加不良溶剂时，体系温度下降明显；温度降低就会导致溶解度的降低；小试时的加热效果可能跟中试时有不一样的情况，所以对结晶影响很大。

以上表述仅供参考。