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wangjt06

铁杆木虫 (正式写手)

[求助] 结晶工艺开发 已有2人参与

碰到一个难题，想请各位虫友帮帮忙，最近头都大了，还是没有找到原因。
文献报道中水合物较无水物更易结晶，项目选择的晶型也为水合物，且目前报道的水合物仅一种晶型（我们做出新晶型的可能性不大），析晶溶剂为丙酮和水，小试研究和放大都没有问题（2014年全年中不同时间段都做过析晶，没碰到问题）。到中试阶段，有一批物料在析晶时出现异常，之前批次得到的都是沙粒一样的晶体，这批物料不知怎么回事，在溶液中就有团聚现象，抽滤时感觉是一个个小球状，烘干时部分有融化结块的现象。
我们重新回到实验室做小试，换不同批次的物料进行结晶，改变搅拌方式（机械搅拌和磁力搅拌），换AR的丙酮甚至换买的纯化水，把以前合格的成品拿来重结晶，析晶现象都跟以前不一样了：
1）析晶过程中重复性差，举个例子，同一批物料，以前加5倍体积的丙酮溶解，再加10倍的水，溶液才变浑浊，现在呢，有时候现象正常，有时候加5倍的水时就有白色固体析出；
2）丙酮和水的体系，析出的白色固体烘干过程中融化结块，卡氏水分测定发现比正常的水合物小了很多，烘干后样品做XRD发现部分批次得到的是无定型；
目前实验的结果是只要用丙酮和水的体系，析出的固体性状及性质都与以前不同，试了很多次，想重复以前的结果，但都重复不出来。

我的疑问如下：
1）之前的实验无论怎么做都很容易得到水合物，现在就是重复不出来，得到的不是无定型就是无定型和水合物的混晶（这个还不能完全确定，只是从部分批次的XRD及显微镜观察结果的推测），可能的原因有哪些（物料、天气、溶剂等等）？
2）如果化合物在有水溶剂中易形成水合物，那么什么样的条件下可以析出无定型的？（不良溶剂加入过快，导致来不及形成水合物，就被冲析出来？）
写的比较长，感觉还有些没写清楚，麻烦牛人帮忙分析分析？
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1楼 2015-01-13 13:33:11
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wangjt06

铁杆木虫 (正式写手)
大致明白你说的意思了，这种冲洗的方式的确有可能会得到无定型的。我们尝试过通过减缓滴加速度和增加加入晶种后的保温时间来使其缓慢析晶，的确可以改善析出晶体的性质，如果说刚回到实验室研究时得到的都是无定型的话，那么这种方式得到的是无定型和水合物的混晶。目前尝试很多次，都无法得到全是水合物的结果。
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4楼2015-01-13 14:23:08
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tango_lizy

金虫 (正式写手)

药匠学徒
★
wangjt06(星海慧儿代发): 金币+1, 多谢回帖交流 2015-02-09 12:32:55
根据你说的操作，是丙酮溶解，加水析出。这种操作类似于用不良溶剂挤出产品结晶，不良溶剂加入过程中对已经溶解的产品分子（已经和丙酮溶剂化）造成冲击，这是分子整体和单键处于自由旋转状态，突然加入不良溶剂从分子身边快速夺走溶剂分子（丙酮），分子没有足够的时间调整到最佳姿势，直接摔到固体表面上形成了没有很好晶型的产品。就像是跳伞，姿势还没调整好就落地了，办法是提高跳伞的人在空中自由行动的时间。
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医药技术行业人脉群110641497，欢迎业内人士加入！
2楼2015-01-13 14:04:39
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dudu235

木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
wangjt06: 金币+8, ★有帮助 2015-01-14 09:56:40
首先，说下无定型析出的原因，溶剂加入过快或温度过低，过饱和度瞬间积累较大，导致快速的析出，而没有形成结晶，析出的主要为无定型；
根据烘干结块而水分并不高来看，可能理解为无定型的不稳定性。

其次，工艺优化应考虑温度与滴加速度对析晶的影响，
因为对于溶析析晶来说，溶剂的加入速度和体系温度是过饱和度的主要影响因素（还要注意一下搅拌速度）。

因为通篇没有看到你对温度控制的描述，是否忽略了温度条件？

溶析结晶有一个现象，就是滴加不良溶剂时，体系温度下降明显；温度降低就会导致溶解度的降低；小试时的加热效果可能跟中试时有不一样的情况，所以对结晶影响很大。

以上表述仅供参考。
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时间恒久远岁月不饶人
3楼2015-01-13 14:11:01
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dudu235

木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★
wangjt06: 金币+2, ★有帮助 2015-01-14 09:56:56
过饱和度过高，已经高过超溶解度太多，导致析出过快，
开始的时候温度高一点，滴加速度慢一点，缓慢析出细小的晶体颗粒；滴加过快，颗粒就会变大，再快就成团了。

试试先不要将不良溶剂全部加进去，加到刚有析出就停止，让晶体的生成和生长持续一段时间，再加入剩余溶剂，最后再降温以提高收率。

还需要考虑的问题是：不知道你的目标晶型是最稳定晶型还是介稳晶型？这与结晶的控制条件还有很大关系。

因为没有具体接触你的实验，也有可能不符合实际的地方，仅供参考。
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时间恒久远岁月不饶人
5楼2015-01-13 14:38:00
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