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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 【讨论】药物晶型研究 抛砖引玉
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hudaiqiang

铁杆木虫 (著名写手)

[交流] 【讨论】药物晶型研究 抛砖引玉已有20人参与

原料药研究和mee-too研究中，必不可少的会遇到药物晶型，可能的问题有：不同晶型的培养、确证、生物分析、专利申请等。怎么来系统的、迅速的进行晶型研究，可能大部分同行都很困惑，特开此帖，大家交流一下！

[ Last edited by hudaiqiang on 2010-7-23 at 12:42 ]
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化学制药的诱惑
1楼2010-07-22 21:14:27
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回帖支持 ( 显示支持度最高的前 50 名 )

efangtian

铁虫 (初入文坛)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
我从出国读博士就一直做药物晶型。个人感觉做晶型是相对体力消耗低的一门实验，不像其他的一些实验，像动物实验，做得那么苦。同时我也很赞成晶型研究是门艺术的说法。确实不是你多用力的做，你就一定能做得好。要在晶型研究上做的好，必须是结合化工、分析（化学、chemometrics）、药剂的多方面知识。晶型研究不仅仅包括结晶出新的晶型；晶型的定量、定性分析 - 如何在混晶，特别是混的含量很低的时候，能够检测出来，如何选择最有效的手段来最快、最准的检测溶液、suspension、固体制剂中的药物晶型，如何利用辅料来稳定亚稳态的晶型等等。这些都是晶型研究需要考虑的问题。有具体问题的朋友们，可以多交流。
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25楼2014-09-18 16:02:42
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hudaiqiang

铁杆木虫 (著名写手)
2楼说的非常中肯，昨晚发帖仓促，晶型2个字写错了，谢谢纠错！
晶形和晶癖是一个概念，我们研究的是晶型，即固体有机药物分子的内部排列问题。
中国主流没有研究到其内部复杂的构型问题，但国外大药企早已经在深入研究，我在工作中第一次遇到晶型问题时，检索crystalform时，偶然发现的。所以说这个领域机会和挑战很多，需要有机化学和药化的同行们一起研究。
对于分子消旋体的排列，不同晶型有不同的排列方式，吕扬老师编的 晶型药物 有一章有详细讲解。
我们现在的问题是：如何培养不同类型的单晶，做出不同类型的单一粉晶，这是第一步的工作，也是最有实际价值的工作
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化学制药的诱惑
3楼2010-07-23 06:55:59
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wenlong82

木虫 (正式写手)
★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
通过不同的结晶方法，可以获得稳定性和药效较好的晶型
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懒惰是最大的敌人
7楼2010-08-15 21:24:36
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普通回帖

sigmax

银虫 (正式写手)
★ ★ ★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
caoyuan521(金币+1):谢谢参与！ 2010-07-22 22:45:34
warlen(金币+1):非常感谢 2010-09-09 10:54:08
你说这个领域叫药物多晶。

首先，是晶型而不是晶形，前者是原子分子水平，而后者只是宏观形貌。

其次，要进行药物晶型研究，首先得保证研究样品是单一晶型、单相，通常需要利用热分析技术来观察样品中是否发生多个初级、次级相变。

有机分子主要由碳、氧、氮等弱散射原子和基本不散射的氢原子构成，因此有机物的XRD信号通常比无机物的弱，无机分析中常见的物相鉴定对于有机物而言基本不适用。换言之，不要试图用XRD去鉴别两个有机物的混合物固体。

有机物由于分子间作用力比较弱，因此容易发生多晶型。

更为复杂的是在外消旋分子构成的晶体中，对映体分子在微观上是如果排列的仍然没有一个统一的说法，外消旋是宏观尺度上的说法，在微观尺度上对映异构体是独立的，其排列也是独立的。这样，在一个外消旋体的晶体中，对映异构体可能是一层R、一层S；也可能是1个R周围排列多个S。

晶体学目前属于物理学的范畴，主流研究还没有考虑到有机手性分子晶体如此复杂的微观难题。

以后鉴定晶型纯度就是一个大麻烦，当然，也意味着有很多机会。
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2楼2010-07-22 22:36:38
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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚
★ ★ ★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
koria0727(金币+2):多谢提供。 2010-07-23 08:07:17
http://muchong.com/html/201004/1958370.html


结晶方法一般分为溶液结晶、熔融结晶、升华和沉淀四大类，相关的理论分析和实验方法的开发一直处于不断的发展之中[1]。李刚等在研究那格列奈的S、X2 两种新晶型的溶解度过程中，就新发现了一种无定型[2]。王静康等在对头孢曲松钠结晶工艺进行总结[3]的基础上，应用能量最小化法确定了头孢曲松钠的晶体结构并预测了其晶习[4]；以X 射线粉末衍射数据为参考，预测了盐酸帕罗西汀的A晶型结构[5]；采用模拟计算方法解释了L-丝氨酸在水溶液中的假多晶型行为[6]。但是推理与模拟目前仍难保证获得多晶型的亚稳态或热力学最稳定形式，比较现实的做法是理论与实验相结合，寻找化合物在一定条件下可能存在的所有晶型。

常见的多晶型药物制备方法是溶液结晶[7-9]，如张国宏等通过乙醇和丙酮回流，发现了盐酸阿替卡因的晶型II[10]，季华等用反溶剂重结晶法，选择二甲基亚砜加乙醇，或者丙酮加乙醇作为共溶剂，通过调节乙醇量来制备粒度均一、分散性好的比卡鲁胺I型晶体[11]。王浦海等报道了吉美拉西的两种新晶型，一种是用氢氧化钠溶液在冰浴下滴加盐酸，另一种则是无水乙醇，或者甲醇、丙酮、乙酸乙酯重结晶[12]。

除了这些常规方法，近来又涌现出很多新方法。如高通量筛选法、毛细管生成法，是在原有结晶技术的基础上有所改善。激光诱导成核、单晶表面异相成核以及聚合物异相成核方法等，则通过影响和参与成核作用来产生新晶型。此外，超临界流体法以及无溶剂结晶法等也提供了新的手段。超临界流体法通过调整温度、压力以及溶剂，增强分子扩散，构成新晶型产生的特殊环境[13]。无溶剂方法通过研磨、混合来制备多组分晶体和非晶，如通过研磨可得到有强烈氢键作用的3, 5-二硝基苯甲酸和4-氨基苯甲酸的共晶[14]。

因此结晶是一门半科学、半艺术的学科[15]，而高通量筛选、毛细管、激光诱导、异相成核、超临界流体以及无溶剂结晶等非常规手段，将与常规方法和理论研究一起，共同促进药物晶型研究的发展。

[1]        王静康. 结晶. 见：时钧, 汪家鼎和余国棕等主编. 化学工程手册. 第10篇[M]. 北京：化学工业出版社. 1996. pp 10-3.
[2]        李钢, 徐群为和李瑞等. 那格列奈的多晶型与溶解度 [J]. 化学学报. 2007. 65(24):2817-2820.
[3]        张春桃, 王静康和王永莉. 头孢曲松钠结晶工艺研究进展 [J]. 中国抗生素杂志. 2006. 31(7):388-391, 402.
[4]        张春桃, 王静康和王永莉等. 头孢曲松钠晶体结构与晶习预测的研究 [J]. 中国抗生素杂志. 2007. 32(11):672-678.
[5]        任国宾和王静康. A晶型盐酸帕罗西汀晶体结构预测 [J]. 现代化工. 2007. 27(2):45-48.
[6]        李侠, 尹秋响和胡杨等. L-丝氨酸在水溶液中的假多晶型行为 [J]. 化学工业与工程. 2008. 25(2):129-133.
[7]        Rodriguez-Hornedo N and Murphy D. Significance of controlling crystallization mechanisms and kinetics in pharmaceutical systems [J]. J Pharm Sci. 1999. 88:651-660.
[8]        Davey RJ, Allen K, and Blagden N, et al. Crystal engineering-nucleation, the key step [J]. Cryst Eng Commun. 2002. 4:257-264.
[9]        Rodriguez-Hornedo N and Sinclair BD. Crystallization: significance in product development, processing, and performance. In:  Encyclopedia of pharmaceutical technology [M]. Marcel Dekker. New York. 2002. pp 671-690.
[10]        张国宏, 段亚波和李翼等. 盐酸多替卡因的多晶型研究 [J]. 中国新药杂志. 2004. 13(9):813-816.
[11]        季华, 乐园和沈志刚等. 反溶剂重结晶法制备多晶型比卡鲁胺 [J]. 北京化工大学学报(自然科学版). 2008. 35(4):14-17.
[12]        王浦海, 刘宇和丁逸梅等. 吉美拉西（Gimeracil）多晶型的制备及其鉴定 [J]. 中国药物化学杂志. 2008. 18(1):44-47
[13]        Stanley N, Sethuraman V and Muthiah PT, et al. Crystal engineering of organic salts: hydrogen bonded supramolecular motifs in pyrimethamine hydrogen glutarate and pyrimethamine formate [J]. Cryst Growth Des. 2002. 2:631-635.
[14]        Frankenbach GM and Etter MC. Relationship between symmetry in hydrogen-bonded benzoic acids and the formation of acentric crystal structures [J]. Chem Mater. 1992. 4:272-278.
[15]        Hollingsworth MD. Crystal Engineering: from Structure to Function [J]. Science. 2002. 295(5564):2410 - 2413
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4楼2010-07-23 07:47:28
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hudaiqiang

铁杆木虫 (著名写手)
晶型应该可以提高原料药的附加值吧
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化学制药的诱惑
5楼2010-08-14 09:24:00
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一人一半

木虫 (正式写手)
★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
非常有用的帖子，学习了
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征途漫漫，拼字当头
6楼2010-08-15 13:33:14
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yaowushuo

捐助贵宾 (小有名气)
★ ★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
warlen(金币+1):谢谢参与 2010-09-09 10:55:37
我们也研究药物晶型，但苦于没有系统的研究，总觉得研究的不够透彻，怕漏下很多未知的晶型
曾经有一位固体化学领域的老师说：这是一门艺术
对固体化学领域持续关注中
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坚持
8楼2010-08-25 16:23:44
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zhijianbao

金虫 (小有名气)
★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
好贴！目前国内对于晶型的研究比较薄弱，我们也 一直在研究晶型的问题，但是苦于没有理论支撑，只是在瞎碰瞎撞，惭愧！
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9楼2010-09-09 10:18:46
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cunge

银虫 (初入文坛)
★ ★
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koria0727(金币+1):多谢参与。 2010-09-09 13:50:06
2楼的表述非常专业,赞一个

顺便说一下, CDE对晶型的重视远高于企业, 目前药物晶型成了很多企业的很重要的一项专利法宝.
现在一般申报3类药, 做一下粉末衍射, 证实一下晶型问题就算了, 1类药则需要培养单晶, 测定晶体结构, 操作相对就比较麻烦了.

但CDE的审评究竟要求到什么程度, 需要申报方好好考虑了, 尤其是水溶性不太好的药物.
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静静的感受生活...
10楼2010-09-09 13:03:35
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