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培养基模拟灌装验证时间点选择探讨
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《无菌附录》第四十七条主要内容如下： 1、无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验。 2、应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择微生物培养基。 3、应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 4、培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应连续进行3次合格的试验。 5、空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应重复进行培养基模拟灌装试验。 6、培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 7、培养基模拟灌装容器的数量规定。 对于无菌生产工艺来说，无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)仅能证明无菌工艺系统(人机料法测环)的无菌保证能力在某一个时间点(或者微生物培养基模拟灌装验证这一个时间段)的表现，并不能保证在不同时间段会自始至终保持良好的无菌保证水平。 换句话说，培养基模拟灌装验证，仅能证明本次验证阶段的无菌保证水平，间接反映了现阶段无菌工艺系统的无菌保证能力。 即使所有与无菌产品的无菌性有关的厂房设施、设备部件、器具容器、原辅材料都经过了有效的灭菌处理，但是当把这些所有要素(人机料法测环)按照一定的工艺规程排列组合在一起的时候，仍有可能会出现无菌条件得不到保证甚至产品被污染的可能。 所以，无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)是对整个无菌生产工艺过程中的无菌保证水平的验证。 首先，应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，也就是尽可能按照常规的生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 其次，应包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 什么是“常规的无菌生产工艺”中的“最差条件”? 1、人，经过良好的培训和资质确认的高素质的人员，要耐受常规无菌生产工艺的生产过程时间、生产环境条件，尤其是夜班、倒班、加班、拖班……等生产过程容易出现的可能。并增加灌装人员的数量超过正常灌装生产所需的人员数量，包括人员操作最有可能出现的误操作的干扰模拟状况。 2、机，设备、器具、组件……清洁、消毒、灭菌后在无菌工艺区域保存时间(最好是使用时间)超出控制要求或者接近控制要求的时限。模拟设备故障、设备维修、部件调整、拆卸、替换。模拟设备工艺参数的较苛刻运行条件(低速、高速、包装容器的极限规格)。 3、料，使用促生长培养基，无菌物料、药液实际灌装前在储罐中保存放置的最长时间，无菌物料需要除菌的时间间隔，无菌过滤到灌封加塞完成所需要的最大可能时间，灌装后的储存时间。 4、法，严格执行所有的工艺规程、检验方法、操作规程，并且选取SOP范围内的苛刻条件，证明“模拟常规的无菌生产工艺”中的最差条件的无菌保证水平。 5、测，检验检测条件无须赘述，主要是环境监测、无菌检验…… 6、环，无菌环境的清洁、消毒、灭菌后的最长放置时间(最好是动态生产的最长使用时间)，环境保护设施设备的故障、异常操作对环境的影响，比如开关门等。初效、中效、高效的衰减对于送风量影响的最差条件。最大人员数量对于环境的影响。 综上所述，我们对于新项目建成后、重大偏差变更后、重大维修后、长时间停产后的无菌工艺验证(培养基模拟灌装验证)(或再验证)，与正常连续生产的每半年周期的再验证分开描述。 1、对于新项目建成后、重大偏差变更后、重大维修更换后、长时间停产后的无菌工艺验证(培养基模拟灌装验证)，如果等同于首次验证，法规要求“每班次应连续进行3次合格的试验”，我觉得更准确的描述应该是“新项目建成后、重大偏差变更后、重大维修更换后、长时间停产后”“再次投入生产运行(或工艺验证)之前”“模拟常规的无菌生产工艺”“连续生产三个批次”的模拟灌装试验，当然，根据“偏差变更重要性、维修更换关键性、停产时间长短”进行必要的风险评估，完全可以规定“培养基模拟灌装验证”1、2、3次都可以接受。 2、那么对于法规规定“培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批”，应该理解成如果没有“重大偏差变更、重大维修、长时间停产”现象，应当“按生产工艺每个生产工艺每半年进行1次每次至少一批”、而且尽可能在“正常生产产品的批次之间”进行“最差条件”的培养基模拟灌装试验。 3、周期性“培养基模拟灌装试验”最差条件，仍然要满足前面说的各种条件! 那么，以下条件，可以不认为是“常规的无菌生产工艺”中的“最差条件”： 1、设备、器具、组件……刚刚做完清洁、消毒、灭菌(SIP)，即开始微生物培养基模拟灌装试验。这不是最差条件，这是最优条件。 2、无菌物料、药液实际灌装前在储罐中保存没有达到最长时间，或者模拟灌装过程没有涵盖最长保存时限。 3、无菌环境刚刚进行完清洁、消毒、灭菌，即开始微生物培养基模拟灌装试验。这不是最差条件，这是最优条件。 4、还有，HVAC系统刚刚更换过滤器、设备刚刚进行日常的维护维修，理论上都不算“最差条件”，因为这些情况都属于“常规的无菌生产工艺”中可能出现的情况。 但是很多时候微生物培养基模拟灌装试验时间点的选择，大家还是没有考虑这么多，也不可能同时兼顾各种最差情况的同时出现。 我们通常见到的是，为了保证无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)的成功，大家都会不遗余力的去创造“最最优化”的无菌生产条件(根本不是最差条件)，根本不去考虑可能存在的“最差条件”! |
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