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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 工艺研究 » 依达拉奉注射液有关物质不合格问题
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禁色殇城贳爱

金虫 (正式写手)

制剂小白

[求助] 依达拉奉注射液有关物质不合格问题已有5人参与

最近在做依达拉奉注射液，100ml:30mg。主药在溶液状态下不稳定，极易氧化。辅料为氯化钠（855mg)、亚硫酸氢钠(20mg）、盐酸半胱氨酸(10mg）、磷酸（适量）、氢氧化钠（适量），玻璃瓶用的山东药玻的中硼硅玻璃注射液瓶。工艺为：1、加入90%注射用水（煮沸10钟），通氮气15min(液下充氮，下面步骤也是全程液下冲氮），保温至约85度，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解。2、然后加入处方量的盐酸半胱氨酸、依达拉奉，搅拌溶解。降温至50度以下，加入处方量的亚硫酸氢钠，搅拌溶解。3、然后按照0.5ml/100ml的比例加入磷酸溶液（9%，g/ml）补加注射用水至全量，加入适量氢氧化钠溶液或磷酸溶液，调节ph到4.0（3.9-4.1）。4、过0.22um微孔滤膜，中间品ph值控制在3.7~4.3范围内。注射液瓶冲氮灌装，121度热压灭菌15分钟。按照此工艺（此工艺为别人已经成功申报的工艺）做了10来批，灭菌的比没灭菌的多了很多杂质，但是都在限度之内，但是灭菌的多出来的一个杂质在放影响因素中，光照和高温（60度，40度）都增长很快，10天超过0.2%，而且常温下放置也增长，而且做得时候成品一直出现白点，目前我觉得可能有几种原因：1、手工压盖，有可能密封不好，有氧气进入。2、我们买的原料药质量不行；3、此工艺不行。但是老板一直不让改工艺，想请教下有做过此项目的或者对注射液有研究的给出出注意，接下来该怎么做？
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有朋自小木虫来，不亦乐乎！！！
1楼2014-08-14 08:47:26
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回帖支持 ( 显示支持度最高的前 50 名 )

hebei1986

金虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★
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禁色殇城贳爱(星海慧儿代发): 金币+1, 多谢回帖交流 2014-08-16 16:22:14
看过大家的讨论，说说自己的想法。仅供参考。
1没有明白白点百块是在加入哪种原辅料后出现的？LZ说溶解完后又出现白点是什么意思？溶解后出现，析出？白点不解决，有关物合格也还是不可行.
2有关物的问题。看工艺的叙述，主药好像是85℃条件加的。既然这样容易氧化，在保证溶解充分的前提下把温度降下来不是更有利抗氧化？
3  85℃是怎么来的？一般注射水道不了这个温度吧。氯化钠很容易溶解啊，为什么这样高水温？
4  氮气纯度多少？充氮工艺怎样？前后双充氮技术？充氮后测过残氧量吗？据说对残氧量要求严格。
5 同意最后加主药的提议
6既然是输液，为什么用西林瓶？瓶子的质量可靠吗？有关物不好，不是瓶子本身质量不好引起了药物的某种化学反应吧？
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18楼2014-08-15 13:08:53
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wuwtc78

新虫 (初入文坛)
依达拉奉在弱酸性条件下较为稳定，PH3.5-4.0。
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3楼2014-08-14 09:33:30
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禁色殇城贳爱

金虫 (正式写手)

制剂小白
引用回帖:
3楼: Originally posted by wuwtc78 at 2014-08-14 09:33:30
依达拉奉在弱酸性条件下较为稳定，PH3.5-4.0。

对，但是做了几批成品ph值3.5的，依旧不稳定，而且一直出现白点白块，做了空白辅料对照，没有出现增长的杂质，但是也有白点白块，是不是和氯化钠有关？
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有朋自小木虫来，不亦乐乎！！！
4楼2014-08-14 09:36:42
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moya-cq

金虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
禁色殇城贳爱: 金币+1, ★有帮助 2014-08-14 14:57:08
pH值变化的很可能是亚硫酸氢钠引起，高温本身亚硫酸氢钠会分解。
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快乐生活~~
7楼2014-08-14 14:30:37
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xiongluimm

银虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

引用回帖:
6楼: Originally posted by 禁色殇城贳爱 at 2014-08-14 14:28:16
首先感谢你的回复，处方量我已经在括号里面标明了，依达拉奉的加入温度是85度，做影响因素均没有采取避光，压盖就是手工压得西林瓶盖，灌装的时候充氮气保护了，白点是在液体内，对于第五条，亚硫酸氢钠本身不稳定 ...

“亚硫酸氢钠本身不稳定，容易氧化”这个理化性质是相对的，氧化是一个有时间段的过程，不是一加入立马就被氧化。加入亚硫酸氢钠就是利用它的易氧化性质，在它与药品同时存在下，氧化剂会优先氧化亚硫酸氢钠；如果没有它的存在就会氧化亚硫酸氢钠。
你说一直有白色固体析出，一直都有是指，过滤完以后就会出现，封装的时候也有出现，还是做好制剂以后，在质量研究的过程中会出现，这可能与你选择的容器有关系，比如你严格按照原研品，用常用的注射用小瓶试试~
原研药的氯化钠是在85度加入吗？抱歉，我做的制剂基本上都在常温下做的。
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大鹏六月有闲期，仙鹤千年无倦容。
8楼2014-08-14 14:56:44
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星海慧儿

荣誉版主 (职业作家)

木虫精灵

优秀版主优秀版主

【答案】应助回帖

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引用回帖:
14楼: Originally posted by 禁色殇城贳爱 at 2014-08-15 08:13:02
要是像你说的这样，不早解决了，只有灯检的时候才能看见，过0.22um滤膜都过滤不掉，活性炭都吸附不了，请问如何聚集...

如果是这样的话，除了组分析出之外，就是包材和环境洁净度问题了。我以前做的一个注射浓溶液，也是老出现白点、亮片之类的，曾经到药厂的GMP车间中试也有，成品率很低，后来尝试了好多方法，最后换了地点，在更规范更高洁净度的环境下一做就好了。不过在这个过程中那些分析排查的我倒是可以跟你分享一下：我对依达拉奉不了解，配制药液方面不便多说，不过如果你怀疑组分的问题，建议你对中间体充氮保护密封避光放置一段时间（比如1夜），然后再过滤看看；另外观察灭菌前后的情况，看是不是灭菌导致的白点神马的。最好换几个包材对比研究一下。
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我是超级天后：天天努力，不落人后！
15楼2014-08-15 10:00:10
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星海慧儿

荣誉版主 (职业作家)

木虫精灵

优秀版主优秀版主

【答案】应助回帖

引用回帖:
16楼: Originally posted by 禁色殇城贳爱 at 2014-08-15 10:26:41
对，你说的环境洁净度这一点我们没有考虑到，去GMP车间都是按照常规的来的，这个项目也是一个半道项目，对于包材厂家倒是换过很多，国产进口的不同材质的，甚至连胶塞都换过，药厂花了五年时间一直没能解决掉白点问 ...

呵呵，不要气馁，办法总比困难多，加油。
你试试放置一段时间后再过滤看看，这种工艺虽不常用，但也有用的，或者过滤的时候冷过滤不要热过滤，顺便问一下，你们过滤用什么啊？
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17楼2014-08-15 10:41:07
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普通回帖

禁色殇城贳爱

金虫 (正式写手)

制剂小白
大家觉得和辅料关系大吗？我们用的是药用级的，均是国产，换过盐酸半胱氨酸厂家，没有效果
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有朋自小木虫来，不亦乐乎！！！
2楼2014-08-14 08:50:12
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xiongluimm

银虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★ ★
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禁色殇城贳爱: 金币+2, ★有帮助 2014-08-14 14:22:26
1、盐酸半胱氨酸、依达拉奉加入量是多少？依达拉奉的加入温度是85度还是50度，它在85度和50度的溶解度肯定是不一样的。
2、依达拉奉对光热都不太稳定，为什么所有企业没有采用棕色玻璃瓶呢，这个很奇怪。你在实验条件下存放条件是怎么样的，避光保存与否。
3、手工压盖是什么意思？是用大瓶，不是小的注射液，在灌装封存的时候有没有N2保护
4、如果做了空白辅料对照，没有出现增长的杂质，但是也有白点白块，很有可能是和氯化钠有关，白点是在瓶底、瓶壁、瓶口？
5、如果更加一下加料顺序，先加抗氧化剂亚硫酸氢钠，和缓冲液，最后加原料会不会好些。
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5楼2014-08-14 14:05:19
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禁色殇城贳爱

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制剂小白
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5楼: Originally posted by xiongluimm at 2014-08-14 14:05:19
1、盐酸半胱氨酸、依达拉奉加入量是多少？依达拉奉的加入温度是85度还是50度，它在85度和50度的溶解度肯定是不一样的。
2、依达拉奉对光热都不太稳定，为什么所有企业没有采用棕色玻璃瓶呢，这个很奇怪。你在实验条 ...

首先感谢你的回复，处方量我已经在括号里面标明了，依达拉奉的加入温度是85度，做影响因素均没有采取避光，压盖就是手工压得西林瓶盖，灌装的时候充氮气保护了，白点是在液体内，对于第五条，亚硫酸氢钠本身不稳定，容易氧化，询问了朋友，先加它，抗氧化效果不好，主要是目前这个抗氧化剂的量日本原研的和国产的都大约在这个值左右，难道不能增加抗氧剂的量吗？
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6楼2014-08-14 14:28:16
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金虫 (正式写手)

制剂小白
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8楼: Originally posted by xiongluimm at 2014-08-14 14:56:44
“亚硫酸氢钠本身不稳定，容易氧化”这个理化性质是相对的，氧化是一个有时间段的过程，不是一加入立马就被氧化。加入亚硫酸氢钠就是利用它的易氧化性质，在它与药品同时存在下，氧化剂会优先氧化亚硫酸氢钠；如果 ...

怎么说呢，关于白点白块这个问题，首先可以确定不是主药析出，因为测过含量，没问题，这个白点过滤前后都有，基本上就是投上料溶解完就有了，试过多次过0.22um滤膜和活性炭吸附，过完接着就会出现，目前采用的是中硼硅玻璃，因为原研是小针和100ml输液袋，我们做的是100ml玻璃注射液，他们的工艺没有查到，处方一致。也让已经上市该产品小针的某家企业来做过，也没解决白点和有关物质问题，但是他们的产品是合格的，也去药厂放大过，也不行，辅料也做过更换，白点依旧出现，关于亚硫酸氢钠加入顺序，之前药厂也试过，没有效果，所以我猜测是不是和氯化钠的量有关
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9楼2014-08-14 16:21:56
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gwmgyp

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禁色殇城贳爱: 金币+1 2014-08-14 17:50:04
得先确定杂质增长的原因是什么，属于什么原因引起的降解，是光、热、还是氧，分别进行研究确定原因后，不就好办了么？
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gwmgyp
10楼2014-08-14 16:53:03
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