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c402073239金虫 (正式写手)
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新药杂质请教？？？？？
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请教各位大侠： 本人刚接触新药研发分析工作，对于一些问题请教大家： 1：一般给你一个未知物质，怎么能根据物质结构制定分析方法？比如说：什么样的物质采用非水滴定，如果采用HPLC的话，氨基柱、苯基柱、硅胶柱等适合检测什么类型的物质？ 2：对于这些未知的杂质，杂质的对照品一般怎么标化？杂质一般都是没有标准对照品。 3：对于标化出来的杂质对照品由于量很少，杂质计算前是否要对杂质采用加校正因子自身对照对杂质进行校正？相似因子一般怎么计算？ 4：对于原料、中间体是否要做验证还是简单的对方法进行确认？一般要做哪些方面的验证？原料和中间体的对照品一般怎么得到？ 恳请相关质量研究高手给小弟赐教一些经验和方法！非常感谢！！！  |
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 有机合成，药物研发，工艺优化 | 制剂色谱分析 | 药研析疑 |
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2楼2013-01-09 14:39:08
rainbowseer
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【答案】应助回帖
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1：对于组份单一的原料药，首选精密度高，操作简便、快速的容量法测定含量，可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应须按一个方向完全进行；（2）反应要迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主要反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标化时不发生副反应）等要求。 如用容量法不适宜时，可考虑选用HPLC法，尤其在有关物质干扰，或多组份物质时，具有特殊优势。至于柱子的选择，可先采用普通C18试验，看看该化合物在柱子的保留，然后确定柱子的种类。 2：应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。 ●纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。 ●对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。 3：如果校正因子会定入标准，就要采用标准曲线法测定：精密称取杂质对照品和主成分对照品，分别制备系列溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样后，按最小二乘法以进样量对响应值（峰面积等）进行线性回归，求得两条标准曲线，两曲线斜率之比即为校正因子。 4：对于原料、中间体是否要做验证还是简单的对方法进行确认的具体要看你制定的检查项目。 |
4楼2013-01-09 16:59:02
lhp123789
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楼上回答的已经非常全面了， 1，我会先查查有没有质量标准，包括国外的质量标准，然后根据他们的方法根据实际情况优化，在国内有的标准可能复制不了国外的方法（机器和试剂的原因吧，比如国外的死体积很小），在国外的方法基础上优化，（采用什么柱子，什么方法标准上都有） 2，杂质对照品基本上用标定的方法多，方法楼上说明的很详细了，我要说的是杂质很多是可以买到的，就是比较贵，有的10mg左右1,2万（国外） 3，这个看情况吧，一般不需要，标定法还是有一定的精确度的，用杂质就是为了得到校正因子的，你用你的杂质得到的校正因子去校正杂质，准确么。 4，原则上每个方法都需要验证的，这样才能证明你的方法适合检验你的目标物，这个看分析方法指导原则，这个讲的比较清楚， 另外，药物研发都有相应的指导原则的，多看看指导原则，那个上面讲的清楚 |
5楼2013-01-11 14:08:48
lhp123789
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c402073239: 金币+20, ★★★很有帮助, 谢谢你，欢迎常来交流！！ 很有用 2013-01-11 15:06:45
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6楼2013-01-11 14:09:10
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很感谢你的指导，我对你回答的问题有些疑问，恳请解释一下： 1、你们查找一些国外的文献，所用的数据库一般是收费的，你们单位会给你们提供相关数据库的账号和密码吗？ 2、对于杂质对照品，如果我得到的量很少（只有15mg左右），标定的话，感觉只能大概测定个纯度，通过LC/MS、红外等确定结构啥的 是否合理？不会都是买吧 ？？ 3、我们得到的杂质很少，而且后面经常会测定杂质的残留，我们一般都会算校正因子，后面我们用验证过的方法证明重现性很好（测定方法完全相同，包括色谱柱的型号、厂家都一样） 是否可行？ 例如U药典杂质检查计算时有时会用校正因子参与计算。 这只是我个人想法，如果说的不对，请谅解！ |
7楼2013-01-11 15:29:03
