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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 合成中间体中控问题
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hqxin

木虫 (小有名气)

[交流] 合成中间体中控问题

各位大虾，药物合成工艺中，对中间体中控是必须的，小弟想问两个问题
一是、中间体的定义是什么？是反应工艺中结构变化都为中间体还是拿到产品才能 算是中间体？
二是、所有的中间体必须建立中控吗？

我在做一项目，其中有一步得到是酰氯盐酸盐，现在没有好的方法中控，如何解决。另一化合物萃取得到其二氯甲烷溶液，反应可直投，是否需要建立质量标准？
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1楼 2012-03-31 09:03:26
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回帖置顶 ( 共有1个 )

mouse103

专家顾问 (著名写手)
★ ★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
从头开始: 金币+2, DRDEPI+1, 感谢参与 2012-04-11 09:07:31
中间体：是指每步反应的目标化合物，包括达到标准前的产品粗品，例如：
起始物料A和B反应生成C，C和D反应制备E（粗品）（E是最终药物），E粗品经过重结晶得到E精制品，E精制品和水形成结晶化合物F（F是达到药用标准的药物），那么：A、B、D为起始物料；C、E（粗品）、E（精制品）都是中间体；F是原料药。中间体的控制是指为了保证原料药F的质量要求，从而必须对中间体进行必要的工艺控制和质量控制，根据中间体质量对原料药质量的影响程度，建立不同的控制参数和质控标准。也就是说，中间体的控制是必须的，但是可以根据对原料药质量的影响程度做相应的研究就可以了。
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15楼2012-04-11 08:17:17
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xiaoh1985

金虫 (小有名气)
★ ★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
从头开始: 金币+1, 感谢参与 2012-03-31 09:43:24
中间体控制是每个申报工艺中必须要有的一个环节；
第一个问题：就我的理解，应该每一个 反应之后发生结构变化了的都应该算是中间体，与是否拿到产品无关；
第二个问题：并不是所有的中间体都需要建立中间体控制方法，具体建立在哪一个中间体上，完全由你自己决定，一般都是在关键中间体上建立中间体控制；
建立中间体控制方法，应该是在研发阶段视你产品工艺而定的，如果放大生产某一步工艺能够稳定，可控，可不建立的
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2楼2012-03-31 09:32:35
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wsf.110

银虫 (小有名气)
★ ★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
从头开始: 金币+1, 感谢参与 2012-03-31 17:42:32
其实很简单，中间体控制是每个申报工艺中必须程序。
第一：一步得到是酰氯盐酸盐，现在没有好的方法中控？一步反应得到的产物当然没法子中控，但是你可以再精制，把酰氯盐酸盐做粗品中控，不就OK。谁也不能保证一次合成就是合格的成品，对吧！
第二：所有的中间体必须建立中控吗？
      当然了但是不一定都是很严格的标准，你可以制定熔点，比旋度，TLC，怎么简单容易怎么来，关键中间体要严格。液相，气相，异构体的，都要说明。
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3楼2012-03-31 10:18:57
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lixiaohua1030

木虫 (小有名气)
★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
哥们，做得是惠氏的产品吧，做到什么程度了？
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4楼2012-03-31 11:23:22
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饭饭桶桶

木虫 (正式写手)
★ ★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
从头开始: 金币+1, 感谢参与 2012-03-31 17:42:45
我觉得先看看指导原则，那里面大方向说得还是对的，一些关键中间体或对产品质量有直接影响的中间体都应该有质控的，如果工艺路线较短，最好每个中间体都控制一下，有些可以简单制定内控标准吧，比如薄层、HPLC、熔点、外观形状等，当然在科学合理前提下，细一点总是没没毛病的。
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5楼2012-03-31 15:06:50
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jam98

铁杆木虫 (小有名气)
★ ★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
从头开始: 金币+1, 感谢参与 2012-03-31 17:42:54
一般来说，拿到可以稳定保存的固体才作为中间体，活性过高，不易检测，无法稳定存在的中间态或过渡态，不需要制定中间体标准。
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6楼2012-03-31 16:44:47
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cschina6789

金虫 (正式写手)
★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
最近做实验也在纠结中间体要不要控制纯度的问题啊
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7楼2012-03-31 18:13:54
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行云流水183

木虫 (正式写手)
★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
就我的理解是，只要那个化学式（或者是结构式）发生了改变，就算是一种中间体。不是每种中间体都需要中控，当你确定了工艺后最好是都中控一下，看看，那样才知道反应的时间温度等对反应的影响
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8楼2012-03-31 21:17:34
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standswim

至尊木虫 (知名作家)
★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
按照你的实验流程，应该是每一个反应后都是中间体，直至到最后一步精制。不中控，你如何控制杂质？
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11楼2012-04-01 14:10:25
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bailei626

铁杆木虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
1、中间体一般指可分离出的固体或液体；
2、中间体必须建立标准。因为在工艺研发过程中，反应是有监控的，若中间体没有控制，就无法考察你的后处理方法是否合适；
3、酰氯盐酸盐的中控，可以试试将其转化为甲酯化合物来控制；
4、若是上报工艺的话，中间体标准可以写低点，自己心里有数就行，比如只有HPLC纯度即可。
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12楼2012-04-03 09:17:07
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普通回帖

zxwxy

木虫 (正式写手)
★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
替加环素
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9楼2012-03-31 22:03:32
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jingqili

铁杆木虫 (著名写手)
★
hqxin(金币+1): 谢谢参与
只有能分离出来固体 才算中间体
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10楼2012-03-31 22:31:42
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hqxin

木虫 (小有名气)
引用回帖:
10楼: Originally posted by jingqili at 2012-03-31 22:31:42:
只有能分离出来固体 才算中间体

为啥？
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13楼2012-04-10 15:15:40
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lilysino

铜虫 (小有名气)
我们都做的
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14楼2012-04-11 07:11:43
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alias17

禁虫 (初入文坛)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
本帖内容被屏蔽
16楼2017-11-15 16:05:08
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alias17

禁虫 (初入文坛)
本帖内容被屏蔽
17楼2017-11-15 16:06:32
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mouse103

专家顾问 (著名写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
16楼: Originally posted by alias17 at 2017-11-15 16:05:08
就着您的这个回答，如果E经过两次重结晶，我可以给两次结晶出来的E不同的编号么，如中间体5、6。也就是说，中间体5（E）经重结晶后得到中间体6（E），可以么？谢谢您。...

可以在E后面加定语，比如E-粗品，E-精制品，命名你可以根据自己的方便。在这中间需不需要建立质量控制标准你需要根据项目需要。
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18楼2017-11-16 10:38:42
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mamx591

铁杆木虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
10楼: Originally posted by jingqili at 2012-03-31 22:31:42
只有能分离出来固体 才算中间体

应该不局限在“固体”
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19楼2022-01-19 15:07:37
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