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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 注册申报 » 请教一个基因毒杂质限度计算问题
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ivers12

铁杆木虫 (小有名气)

[交流] 请教一个基因毒杂质限度计算问题已有4人参与

对于环氧乙烷，ICH M7中PDE为21.3ug，如果一个药的服药周期为1-12个月，每日最大服用量为1g
能否根据服药周期调整环氧乙烷的限度？
也就是说对于这个药来说，环氧乙烷的限度为21.3ppm，还是21.3*20/1.5=284？
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上海
1楼2021-06-15 10:04:40
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王小跳

木虫 (正式写手)
★
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不行，我们就遇到过这种情况，把限度增大，发补意见专门提到这个，让我们遵循原本的限度
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2楼2021-06-15 16:17:29
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No_37927

禁虫 (小有名气)
★
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3楼2021-06-16 08:24:10
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ivers12

铁杆木虫 (小有名气)
引用回帖:
2楼: Originally posted by 王小跳 at 2021-06-15 16:17:29
不行，我们就遇到过这种情况，把限度增大，发补意见专门提到这个，让我们遵循原本的限度

但是我昨天查了下相关法规，ICH M7和药典2020版都有提到：根据化合物特异性风险评估方法所推导的可接受摄人量也可以按服药周期 以相同比例进行调整
难道审评专家要求这么苛刻？
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上海
4楼2021-06-16 10:00:13
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DAXIAOZHI

金虫 (正式写手)
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按照最严格的标准控制。
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5楼2021-06-16 11:25:01
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347741194

金虫 (正式写手)
★
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M7中，可接受摄入量和允许日暴露量不是一个意思，PDE本身就是根据阈值机制（NOEL时的水平）计算的，不可以进行放松限度，举个例子，一个有毒的杂质PDE是0.1g/天，可能代表这个杂质这个水平下可以被人代谢掉，因此可以认为这个剂量对人无害，但你一天吃了0.2g，就可能超过了人的代谢能力，就会对人有害，楼主可以好好看看ICH的原文，我并没有发现“根据化合物特异性风险评估方法所推导的可接受摄人量”与允许日暴露量是一样的。
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6楼2021-06-18 14:06:39
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ivers12

铁杆木虫 (小有名气)
引用回帖:
6楼: Originally posted by 347741194 at 2021-06-18 14:06:39
M7中，可接受摄入量和允许日暴露量不是一个意思，PDE本身就是根据阈值机制（NOEL时的水平）计算的，不可以进行放松限度，举个例子，一个有毒的杂质PDE是0.1g/天，可能代表这个杂质这个水平下可以被人代谢掉，因此可 ...

我不这么认为。所有基毒应是计算累计服用患癌的风险，PDE是0.1g/天，如果是终生服用，就是0.1*365*70，而不是说一天吃了0.2ug就会有害。
中国药典2020版：短于终生给药的药品中致突变性杂质摄人量可以调整为短期可接受更高的剂S ，可理解为终生长期治疗用（>1〇年）药物中可接受的累积终生（以7 0 年计）剂M(l . 5/xg/d X 25 550天= 38. 3mg)在短于终生给药期间平均分配在总给药天数中。“根据化合物特异性风险评估方法所推导的可接受摄人量也可以按表1 以相同比例进行调整，或是根据日最大给药剂S 限制在不超过0 . 5 % ，二者取较低者”
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上海
7楼2021-06-18 17:32:41
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347741194

金虫 (正式写手)
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引用回帖:
7楼: Originally posted by ivers12 at 2021-06-18 17:32:41
我不这么认为。所有基毒应是计算累计服用患癌的风险，PDE是0.1g/天，如果是终生服用，就是0.1*365*70，而不是说一天吃了0.2ug就会有害。
中国药典2020版：短于终生给药的药品中致突变性杂质摄人量可以调整为短期可 ...

请不要看药典，请看ICH原文，因为药典的指导原则是根据ICH M7写的，不信你去看药典的杂质研究指导原则，明确提出基因毒按照M7研究，并没有提自己编的基毒毒杂质指导原则。另外“PDE“”与“可接受摄入量”不是同一名词，请不要划等号。你总不能觉得你比审评老师还懂吧。
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8楼2021-06-21 08:37:05
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347741194

金虫 (正式写手)
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引用回帖:
7楼: Originally posted by ivers12 at 2021-06-18 17:32:41
我不这么认为。所有基毒应是计算累计服用患癌的风险，PDE是0.1g/天，如果是终生服用，就是0.1*365*70，而不是说一天吃了0.2ug就会有害。
中国药典2020版：短于终生给药的药品中致突变性杂质摄人量可以调整为短期可 ...

PDE是根据化合物在动物实验中的表现，得到的NOEL后进行经过公式评估计算得到的，与“化合物特异性”没有关系，公式见Q3C。“对于已知的致突变致癌物，化合物特异性的可接受摄入量可以根据致癌性和线性外推法来计算，这是一种默认的方法。”这里看清楚了，“化合物特异性的可接受摄入量”的计算方法是依据致癌数据外推，即一般是TD50外推至十万分之一得到的数据，跟PDE的公式压根南辕北辙，不是一回事。这也是为什么“化合物特异性的可接受摄入量”可以根据服药周期继续外推，因为本身这个值就是外推得到的，不是审评机构没有逻辑强硬规定的。
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9楼2021-06-21 08:47:21
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347741194

金虫 (正式写手)
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M7问答文件：
7.3  是否可以使用ICH M7正文表2所示的相同比例，对可接受摄入量（AI）或每日允许暴露量（PDE）采用短于终生（LTL）的可接受摄入量？
LTL方法可以应用于基于TTC或特定化合物/类别AI设置暴露限度的化合物。然而，此方法并不适用于PDE。对于短期暴露（30天或更短），更高的暴露水平也可能被接受，但应当具体问题具体分析。

原文说的够清楚了吧。
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10楼2021-06-23 20:16:46
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