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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 工艺研究 » 如何控制ppm级别的杂质。。
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1984lhyin

金虫 (正式写手)

[交流] 如何控制ppm级别的杂质。。 已有15人参与

各位大侠好，兄弟最近在做一个仿制药，药典标准提高后最后一步的原料——烷基氯代物为基因毒性杂质需要控制在2.5ppm以下，现在工艺控制在2.5ppm左右，但是有点不放心，想着最好能控制到1ppm以下就好了。。。其中产物跟这个杂质都是N-烷基哌嗪盐酸盐，杂质为烷基氯，产物为氯被其他基团取代化合物，反应液HPLC检测，转化率>99.9%，游离态的杂质是油状物的，极性很小（PE：EA=5:1，Rf=0.4），游离态产物极性比较大（DCM：MeOH=10:1，Rf=0.3），试过的方法包括：石油醚打浆过夜、粗产品成盐前重结晶、成盐后重结晶及二次重结晶、成盐后中和二次成盐、成盐后换溶剂重结晶等方法，都能有一些效果，但是都不是很显著，显著想着用活性炭吸附游离态尝试一下，求教使用过活性炭的高手，这种吸附小极性的活性炭那种规格的比较好呢？其他还有什么方法能有效地控制这种ppm级别的杂质呢？还望不吝赐教啊
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1楼 2014-08-25 09:59:53
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wachina

至尊木虫 (知名作家)
趁早放弃这个想法，活性炭没用
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6楼2014-08-28 08:43:20
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lujun2008

铜虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
具体建议想不出，但是思路就是你必须在成盐前就把它控制在2.5ppm以下，成盐后再去除一点就合格了！
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7楼2014-08-28 09:09:21
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fepwjh7

新虫 (初入文坛)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
活性炭对于极性选择是很差的，基本做不到你想要的效果。还是把前面一步步从严控制好了，后面才放心，楼主这样想一步到位可能得不偿失。
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8楼2014-08-28 09:37:46
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1984lhyin

金虫 (正式写手)
引用回帖:
3楼: Originally posted by jhy1130 at 2014-08-27 09:53:02
用767针用活性炭热虑一下，再重结晶试一下。

找到活性炭试过了，效果确实不行。。
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10楼2014-08-28 12:30:10
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himazhang

木虫 (著名写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
active carbon 肯定没用的，ppm级别的原料还放在最后一步，路线不太合理。能否用活性高的亲和试剂把氯代烷烃消耗掉？比如加入胺类或其他限量高的化合物。
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孤舟蓑笠翁，独钓寒江雪
14楼2014-08-28 16:53:18
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yanqiwk

铁虫 (著名写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
烷基磺酸酯也是遗传毒性杂质，挺麻烦的
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19楼2014-09-01 14:42:34
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vicxu

金虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
楼主能不能说说你把此杂质控制下来的大概思路？
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24楼2015-05-05 13:15:12
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普通回帖

jiangrg1

至尊木虫 (正式写手)
★
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可否利用两者的熔点/沸点差异呢？比如将产物加热至熔融状态，充分分散下用真空状态下抽去杂质；或者熔融状态下用活性炭吸附掉杂质。要点是将产物充分分散后再处理！
谅解门外汉的建议，班门弄斧了。
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2楼2014-08-27 08:51:05
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jhy1130

铁杆木虫 (著名写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
用767针用活性炭热虑一下，再重结晶试一下。
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3楼2014-08-27 09:53:02
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liujing068

木虫 (著名写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
控制策略问题，你找个风险很高，限度2.5，工艺实际也在2.5，一不留神就过去了。
在烷基化之后对中间体进行严格控制之后再投下一步反应。
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又是木虫了！！！
4楼2014-08-27 14:04:15
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1984lhyin

金虫 (正式写手)
引用回帖:
4楼: Originally posted by liujing068 at 2014-08-27 14:04:15
控制策略问题，你找个风险很高，限度2.5，工艺实际也在2.5，一不留神就过去了。
在烷基化之后对中间体进行严格控制之后再投下一步反应。

我估计这位兄弟没仔细看我的帖子或者是我说的不够清楚，我现在的工艺是2.5，之所以求助大家是想控制到1ppm，这一步是最后一步，需要控制的杂质就是它的原料，不过总之还是感谢你的回复
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5楼2014-08-28 08:29:57
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1984lhyin

金虫 (正式写手)
引用回帖:
2楼: Originally posted by jiangrg1 at 2014-08-27 08:51:05
可否利用两者的熔点/沸点差异呢？比如将产物加热至熔融状态，充分分散下用真空状态下抽去杂质；或者熔融状态下用活性炭吸附掉杂质。要点是将产物充分分散后再处理！
谅解门外汉的建议，班门弄斧了。

呵呵，谢谢，基本不可行
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9楼2014-08-28 12:29:34
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