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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 注册申报 » 原料药，从提取变为合成属于重大变更还是仿造药的申报！！！
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王要补脑

银虫 (正式写手)

[交流] 原料药，从提取变为合成属于重大变更还是仿造药的申报！！！

如题！！！！ 目前我们公司有一个原料药批文的产品，但由于提取原料越来越少，成本不划算，很久没有生产啦，最近又有了市场，此产品有很容易合成，所以打算用成本更低的合成法代替提取法，请问此类情况属于重大变更还是仿造药的申报！！！ 请赐教！！

[ Last edited by 王要补脑 on 2013-3-11 at 18:12 ]
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1楼 2013-03-11 18:10:00
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摸不着北

金虫 (小有名气)
★ ★
王要补脑(金币+1): 谢谢参与
niebiao2008: 金币+1, 欢迎交流 2013-03-12 08:11:23
个人对法规的理解，这种情况肯定要重新申报原料，尽管还是那个化学结构，但做的东西完全不一样了，必须从头到尾重新研究一遍，即使按补充报，做的东西也不会比全新的一套少多少

[ 发自手机版 http://muchong.com/3g ]
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5楼2013-03-12 07:20:24
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zcl5027

金虫 (小有名气)
★
王要补脑(金币+1): 谢谢参与
重大变更
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6楼2013-03-12 08:27:16
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chem_sq

木虫 (著名写手)
★
王要补脑(金币+1): 谢谢参与
绝对重大变更
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7楼2013-03-12 08:41:05
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王要补脑

银虫 (正式写手)
引用回帖:
7楼: Originally posted by chem_sq at 2013-03-12 08:41:05
绝对重大变更

你的意思是重大变更还是比重大变更更严重！！！！
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8楼2013-03-12 08:44:53
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王要补脑

银虫 (正式写手)
引用回帖:
5楼: Originally posted by 摸不着北 at 2013-03-12 07:20:24
个人对法规的理解，这种情况肯定要重新申报原料，尽管还是那个化学结构，但做的东西完全不一样了，必须从头到尾重新研究一遍，即使按补充报，做的东西也不会比全新的一套少多少
...

哎。。。。。。 俺是纯合成出身，现在一个人整这个东西！！！ 好多都只知道个大概...... 还想请教一下，第一个问题是这个申报的难度是不是要比重新申报要简单，毕竟我们有批文嘛！！！第二个问题，合成这个原料药工艺路线已经非常成熟，小试，还需要向一般原料药研发那样进行那么多工艺优化，杂质研究，晶型研究吗？因为所做产品远高于国家药典标准了！！！
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9楼2013-03-12 08:50:33
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fulllittle

木虫 (正式写手)
★
王要补脑(金币+1): 谢谢参与
Taxol?
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10楼2013-03-12 08:54:59
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chem_sq

木虫 (著名写手)
http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1529

CDE的文章，你看看吧
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11楼2013-03-12 09:01:09
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chem_sq

木虫 (著名写手)
Ⅲ类变更
此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响，主要包括：变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也属于此类变更的范畴。
总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，具体如下：
1、说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。
2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。
3、对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。
4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。
5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究，尤其是杂质状况。
如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。
如果研究结果显示变更前后与制剂性能有关的物理性质或原料药的杂质状况不一致，需要考虑与使用该原料药的制剂企业协商进行相应的研究工作，证明这些改变没有影响制剂的安全性和有效性。
6、对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。
7、对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
研究中需注意以下问题：
1、在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对照物，故只需根据化合物的结构特点，有针对性地进行结构确证研究，如测定红外图谱、氢谱等。
2、工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用于新制备工艺生产的产品，尚需进行必要的方法学验证。
3、如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究，以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多寡取决于原料药是否稳定及质量变化的程度。如对比研究证明变化趋势一致，则可沿用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。
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12楼2013-03-12 09:08:45
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mengdragon

木虫 (著名写手)
★
王要补脑(金币+1): 谢谢参与
这个应该属于重大变更而非仿制药申报，因为你们已经有批文了，这应该是上市后工艺重大变更，请参考《已上市药物变更研究指导原则》，由于你由提取变为合成，这样相当于临床前的CMC研究都需要重新来做，特别是对工艺验证，过程控制，中间体的控制，主要是进行杂质对比研究，搞不好还可能得进行生物等效，估计很麻烦的。
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13楼2013-03-12 09:23:21
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lhs210042

新虫 (小有名气)
★
王要补脑(金币+1): 谢谢参与
应该属于重大变更，必需按照要求仔细进行说明、实验求证等等，很麻烦的
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14楼2013-03-12 09:58:35
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gwmgyp

版主 (知名作家)
★
王要补脑(金币+1): 谢谢参与
应该没啥疑问，属于重大变更，
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15楼2013-03-12 10:39:00
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摸不着北

金虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
9楼: Originally posted by 王要补脑 at 2013-03-12 08:50:33
哎。。。。。。 俺是纯合成出身，现在一个人整这个东西！！！ 好多都只知道个大概...... 还想请教一下，第一个问题是这个申报的难度是不是要比重新申报要简单，毕竟我们有批文嘛！！！第二个问题，合成这个原料药工 ...

必须的，因为用的工艺路线、起始物料、纯化方法等等无法保证完全一样，肯定要做这些研究的，哪怕到最后说明从头到尾其实啥都一样，这个证明的过程也是必不可少，所以很麻烦的，跟做个新的差不多。
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16楼2013-03-12 11:07:16
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organiccooker

金虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
9楼: Originally posted by 王要补脑 at 2013-03-12 08:50:33
哎。。。。。。 俺是纯合成出身，现在一个人整这个东西！！！ 好多都只知道个大概...... 还想请教一下，第一个问题是这个申报的难度是不是要比重新申报要简单，毕竟我们有批文嘛！！！第二个问题，合成这个原料药工 ...

你要提供足够的证据来支持“远高于。。。。标准”
其实就是要重新进行质量研究。
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17楼2013-03-12 13:51:26
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青苔森林

木虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
我觉得应该是7-15号资料，都做一遍吧。对了，应该还有验证的内容以及两种工艺生产的产品进行质量对比的内容。比起6类原料药的重新申报，少的只是查阅综述和写资料的工作。
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18楼2013-03-12 14:48:37
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fxzxp994

铁杆木虫 (小有名气)
★
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如果过硬，直接报FDA。上市后进口，可能是最便捷的途径。

但貌似很多中药品种有待提高？
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19楼2013-03-12 14:55:58
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huangzh

铁杆木虫 (小有名气)
★
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属于重大工艺改变
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20楼2013-03-12 15:21:55
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bailei626

铁杆木虫 (正式写手)
★
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绝对是重大变更，具体申报可以咨询当地药监局的老师！
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21楼2013-03-12 15:34:29
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wachina

至尊木虫 (知名作家)
★
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基本等于重新申报
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22楼2013-03-13 12:53:02
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张芳、、

木虫 (小有名气)
★
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全合成的话，算是重大变更。
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24楼2013-03-13 17:04:24
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quietdon

银虫 (著名写手)
★
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工作量是一样的，还不如重新报，还可以保留以前的批件
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25楼2013-03-14 13:50:44
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myjackcheng

至尊木虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
你咨询下省药监局 注册处，我个人认为是工艺变更！
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26楼2013-03-19 10:01:24
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empore

铜虫 (小有名气)
重新申报三
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27楼2013-03-19 13:15:08
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樱木花道62楼
2013-03-11 18:25   回复  
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syhorchid3楼
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yunnanyan4楼
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