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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 药学 » 药剂学 » 仿制药 溶出曲线总是不能拟合 求高手指点
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善待身边人

木虫 (正式写手)

[求助] 仿制药 溶出曲线总是不能拟合 求高手指点

各位虫友，我最近在做一个仿制药，遇到点问题，请各位指点，先谢谢大家了。
我选择了4种溶出介质，分别是水、0.01mol/l盐酸（由于主药在酸中不稳定，所以酸的浓度较小）、PH4.5和PH6.8的磷酸盐。原研制剂，在水里比在酸里溶出速度快些，但我不管怎么调整处方，总是酸中比水中偏快，请大家指点，有什么好的办法可以改变这种状况吗？有没有什么崩解剂，在水中比酸中崩解快些啊？请大家赐教，多谢多谢
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1楼 2012-06-14 19:28:02
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善待身边人

木虫 (正式写手)
送鲜花一朵
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2楼: Originally posted by zzg0301 at 2012-06-14 20:59:43
主药规格多大？
处方如何？
不给处方如何分析你的原因呢？

主药规格500mg，在PH为1 的盐酸里不稳定，所以溶出介质选择PH为2 的盐酸

辅料有预交化淀粉、HPC、HPMC和硬脂酸镁，但不管怎么调整各辅料的用量，都不能和原研药的溶出曲线拟合，请您多多指点，谢谢
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3楼2012-06-15 08:16:37
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善待身边人

木虫 (正式写手)
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4楼: Originally posted by 839967781 at 2012-06-15 08:42:25
没有关系，可以分别进行拟合，如果相似就可以，不一定四种介质中溶出趋势一致啊。可以调节HPMC用量，调节崩解速度试试看

现在遇到的问题是，不管我怎么调整处方，都没法能使四种溶出介质中的F2都大于50啊！
在水里相似的时候，在酸中明显偏快；在酸里相似的时候，在水中又明显偏快，很矛盾啊。
我试过加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠，制得的片子在水里溶出速度变化不明显，稍微有所增加，但在酸里的溶出速率变化特别明显，明显比不加交联羧甲基纤维素钠的片子溶出快
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6楼2012-06-15 16:58:53
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木虫 (正式写手)
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5楼: Originally posted by txalex at 2012-06-15 08:55:07
你酸和水中的曲线差异大吗？参比制剂在酸和水中一共做了几次曲线？
如果差异不大完全可以不考虑这个趋势，有时候你参比制剂只做一次可能不准确。你HPC作为粘合剂还是HPMC？调节粘合剂的浓度可以改变溶出曲线。

我做了两批参比制剂，每批12片，结果都是在酸和水中的曲线差异比较大，水中偏快；但是我自己压的所有片子，都是在酸中偏快。
粘合剂是HPMC,浓度为3%
现在遇到的问题是，不管我怎么调整处方，都没法使四种溶出介质中的F2都大于50啊！
在水里相似的时候，在酸中明显偏快；在酸里相似的时候，在水中又明显偏快，很矛盾啊。
我试过加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠，制得的片子在水里溶出速度变化不明显，稍微有所增加，但在酸里的溶出速率变化特别明显，明显比不加交联羧甲基纤维素钠的片子溶出快
有没有哪种崩解剂，在水中比酸中敏感啊，可以让片子在水中崩解快些，在酸中几乎不变或者稍有变化？
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7楼2012-06-15 17:06:15
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木虫 (正式写手)
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4楼: Originally posted by 839967781 at 2012-06-15 08:42:25
没有关系，可以分别进行拟合，如果相似就可以，不一定四种介质中溶出趋势一致啊。可以调节HPMC用量，调节崩解速度试试看

有没有哪种崩解剂，在水中比酸中敏感啊，可以让片子在水中崩解快些，在酸中几乎不变或者稍有变化？
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8楼2012-06-15 17:06:48
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木虫 (正式写手)
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9楼: Originally posted by 839967781 at 2012-06-15 17:23:59
试试加入磷酸氢钙调节酸中速度，因为磷酸氢钙与酸反应，可以调节其比例控制溶出速度的，崩解剂可以试试羧甲基淀粉钠

羧甲基淀粉钠我试过，结果也是一样的。磷酸氢钙我从来没用过，下次试试，嘿嘿，辅料公司有专门卖这个的吗？要是没有的话，做小试的话，是不是分析纯的就可以啊？
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10楼2012-06-15 20:38:48
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木虫 (正式写手)
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11楼: Originally posted by 839967781 at 2012-06-16 10:21:40
湖州展望有，让他们免费寄点小样就行了

好的 谢谢了！
我还有个问题想请教  我查了一些资料 很多资料都显示 加入羧甲基淀粉钠 可以使片子在水中的溶出速度明显加快 酸中的溶出速度稍微增加 甚至减慢 可我的处方 加了羧甲基淀粉钠后 为什么现象刚好相反呢 在水里稍微加快 酸里明显加快
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13楼2012-06-16 21:04:43
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木虫 (正式写手)
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12楼: Originally posted by qiute621 at 2012-06-16 20:35:16
辅料公司有卖的，上海碳酸钙厂就有药用级别的，可以先试用小样。...

好的 谢谢了！
我还有个问题想请教  我查了一些资料 很多资料都显示 加入羧甲基淀粉钠 可以使片子在水中的溶出速度明显加快 酸中的溶出速度稍微增加 甚至减慢 可我的处方 加了羧甲基淀粉钠后 为什么现象刚好相反呢 在水里稍微加快 酸里明显加快
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14楼2012-06-16 21:06:30
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木虫 (正式写手)
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17楼: Originally posted by txalex at 2012-06-17 23:21:21
【用于仿制药研发时】
(1)参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上   仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也
达85%以上；或15分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15 %以内。
(2)参比制剂在15～30分钟平 ...

我最近初学做仿制药，学习谢沐风老师的文献，有这么一段话，没太理解，请您多多指教：

1 测定时间点和结束时间点的设定
对测定时间点，普通速释制剂与肠溶制剂为 5 、  1 0 、1 5 、3 0 、4 5 、6 0 、9 0 、1 2 0   mi n ，此后每隔 1   h  直至 6   h止，在 p H   1 ． 2介质中为2   h ；缓／ 控释制 剂为 l 5 、3 O 、4 5 、6 0 、9 0 、1 2 0   mi n ，3 、 4 、5 、6 、8 、  
1 0  l 2 、2 4   h 。其间，当连续两点溶出率均达 8 5 ％  以上且差值在 5 ％以内时，试验则可提前结束。
2 溶出曲线相似性判定
2 ． 1 普通速释制剂与肠溶制剂
2 ． 1 ． 1 仿制药研发
参比制剂在 1   5～ 3 0   mi n平均溶出率达85%以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为60%和8 5 ％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于1 5 ％；或 F2 因子大于4 2 。  

我做的是普通的包衣片，取了5 10 15 20 30 45这几个时间点，溶出度分别如下，
时间                0        5                  10                15               20               30                45
仿制药        0        5.5               22.3                38.2               52.3              74.8                90.8        
参比制剂        0        15.5             37.4            55.2          69            87            92.6        

计算的时候 我舍弃了20和45分钟的点，F2为42.8
如果只舍弃45分钟的点，保留20分钟的点，则F2只有41

我的仿制药可以认为相似吗？请多多指点，谢谢了
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18楼2012-06-18 17:17:33
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17楼: Originally posted by txalex at 2012-06-17 23:21:21
【用于仿制药研发时】
(1)参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上   仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也
达85%以上；或15分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15 %以内。
(2)参比制剂在15～30分钟平 ...

还有个问题想向您请教，谢老师的文献里还有两句话
(一)     在溶出率85％ 以上的时间点应不多于一个，否则将会使F2因子变大
（二）F2因子计算时的时间点确定
    3．1 参比制剂在15～30min内平均溶出率达85%以上：比较15、3O和45 min三个时间点。

根据第一句话，由于参比制剂30min的溶出率已经达到87%（大于85%），所以应该舍去45分钟这个时间点的数据；可是，根据第二句话，应该比较15、3O和45 min三个时间点。
这是怎么回事啊？为什么出现矛盾呢？ 请您指点，应该怎么理解这几句话？
非常感谢
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19楼2012-06-18 17:18:48
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