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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 请教中药研发工艺研究中的一些问题
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YUAN2273

新虫 (正式写手)

[交流] 请教中药研发工艺研究中的一些问题已有6人参与

刚接触中药复方研发，中间碰到了不少疑问，一直得不到解答，上这来寻求战友的意见。问题较多，就一条条的说吧：
我研究的这个处方共四味药材，按君臣佐使来排依次为：君A，臣B，佐C，使D。
1 在购买药材后，按药典方法对药材各项目进行检查，其中B药材HPLC含量测定时，药典仅规定是C18填料，未自定品牌型号，我们用的是安捷伦C18色谱柱，药典的流动相，走出来的目标信号旁边有个小峰未达到基线分离，这是我是需要微调整流动相还是换不同的色谱柱？如果是调整流动相，需要做全面的方法学考察吗？

2 在进行工艺考察时，除了以浸膏收率为指标外，还对几个有效成分的提取率进行考察，方法为HPLC法。这时，我需要建立一个HPLC方法，这个方法需要做完整的方法学考察吗？

3 在工艺考察过程中，有效成分指标的选择问题：A药材药典规定含量测定内容有两个成分，二者之和不能低于**%。A药材传统用药适应症主要有两种，一个是补肾阳，益精血，另一个则是我需要开发的适应症。现在问题就是，药典规定的含量测定成分一直以来被证明是具有抗衰老作用的，而我需要开发的适应证有效成分是该药材中其它两个，这已经被广泛药理研究证明了，这样，我选含测指标时，是除了选择药典规定的两个之外，还需要做另两个的含量检测？还是只选药典规定的成分或药理作用确定的另外两个有效成分？如果全做，自然是最好，但工作量肯定是巨大的，而且对以后质量控制也不利。

4 我这四味药材，做质量标准的时候，薄层鉴别肯定是都需要做的，而含量测定，我只选择君药A和佐药C中的有效成分是否可以？因为C药材在该适应症中的应用是比较普遍的，而且C药材中药典规定的含量测定项下两个成分被证明是具有治疗该适应症药理作用的。这样，如果加上问题3所说的指标，成品药质量标准含量测定项下需要测定的指标至少是4个，或者可能是6个。如果真选择这么多指标，我担心成药质量控制时，没几批会合格了。

目前就碰到这些问题，都还停留在理论层面上，还请各位同行或前辈解惑答疑，万分感激！
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披荆斩棘，砥砺前行！
1楼2012-03-26 10:54:44
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aloneever

金虫 (正式写手)
★
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mouse103: DRDEPI+1, 谢谢分享，同意 2012-03-26 21:08:34
我试着回答一下吧，希望有高人解答
1、药典方法不是万能的，很多方法的重复性都有问题，中药提取物本身就复杂，不同实验室，不同仪器都会有差异。
2、现在的新药申报，单靠浸膏的出膏率已经远远不够，现在主要的指标就是有效成分，建立有效成分的HPLC测定方法的工作是比不可少。可以先用HPLC方法来研究工艺，以后再做完整的方法学考察（这个有讨论的余地，我也不是非常肯定）。
3、与你药效有关的成分的含量肯定要做，不然就不叫有效成分了。如果能做尽量多做，物质明确，质量可控是现代中药的基本要求。嫌少不嫌多
4、同3，尽可能的多。
另外，说一句，并不是指标多，成品质量就会不合格。而是药材、工艺控制差，质量就会不合格。唯一的一个在PDA批注在美国上市的植物药：vergen（茶多酚），85%成分明确。别人能做的，我们也一样能做
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2楼2012-03-26 16:05:41
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lisarick

禁虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
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3楼2012-03-26 16:06:51
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suyu

银虫 (小有名气)
★ ★ ★ ★ ★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
mouse103: 金币+5, 回答和楼上类似，但是确实精彩。奖励5个金币 2012-03-26 21:09:35
我的回答仅供参考
1.换跟waters或者岛津柱子试试，换柱子不需要做方法学。一般有药典方法检测药材的话，最好用药典方法，申报临床或生产的时候容易。
2.浸膏收率在中药研发一般只作为中间体的质量控制，要求并不高。现在国家局更倾向于有效成分指标，至少1个，一般2-3个，其他做TLC。个人认为2个为佳。
3.指标成分最好与药效相关且HPLC方法简单可靠。如果在药材（尤其是君药）中含量很高且检测简便，也可用作指标成分。
4.我们一般就选2个指标成分，选择方法见第3条。
补充一下，如果指标成分选取过多，仅方法学就是个很巨大的工作量。在成品检验中的不合格率就会大幅提升，中药啊，药材购买并不是那么如意，很多时候不合格。你申报的时候要符合要求，但是，做得多并不一定是好事，批件下来却不能生产，有什么用呢？

[ Last edited by suyu on 2012-3-26 at 20:33 ]
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4楼2012-03-26 20:28:46
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aloneever

金虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
楼上说的基本同意，指标成分多的话，方法学的加样回收率能做死你。从申报生产的角度来说，标准越低，当然对自己越有利。不过有时候标准低了，门槛就不够高，产品的竞争力也就不够高了。
另外，LZ的A药材如果准备采用与药效相关的两个成分来检测，那么药材的标准肯定不能用药典的了，必须要建立个新的标准了
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5楼2012-03-27 09:00:48
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YUAN2273

新虫 (正式写手)
★
mouse103: 金币+1, 呵呵，谢谢 2012-03-28 10:45:00
谢谢各位战友的解答，关于这几个问题，我这也有一些说法：
1 根据《中国药品检验标准操作规范》红皮书描述的，为了满足系统适应性的要求，可以适当调整流动相比例，“以组分比例较低者（小于或等于50%）相对该变量不超过±30且绝对该变量不超过±10%为限，如30%相对改变量的数值超过10%,则该变量以±10%为限”。在这样的调整下，是不需要做方法学验证的。

2 作为中间体的质量控制方法，如选取的有效成分指标，是不是一定要进入最后的质量标准含量测定指标里面？

3，4 楼上说的正事我考虑的，工作量大还是其次，毕竟对于审批，提高门槛是很有利的，但因为中药的特殊性，在生产上就很难行得通，只能采取某种折中的方式。

另外2楼战友说的“唯一的一个在PDA批注在美国上市的植物药：vergen（茶多酚），85%成分明确。别人能做的，我们也一样能做”，我有点疑问，85%的成分明确不代表他的含量到达85%以上，现在中药注射剂都要求对其中明确成分的90%做出含量测定了（明确了10个成分，要对9个做含量分析）；即使含量达到85%，也不一定表示他的质量控制方法复杂吧？
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披荆斩棘，砥砺前行！
6楼2012-03-27 12:04:39
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suyu

银虫 (小有名气)
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
mouse103: 金币+1, 谢谢 2012-03-28 10:45:37
引用回帖:
6楼: Originally posted by YUAN2273 at 2012-03-27 12:04:39:
谢谢各位战友的解答，关于这几个问题，我这也有一些说法：
1 根据《中国药品检验标准操作规范》红皮书描述的，为了满足系统适应性的要求，可以适当调整流动相比例，“以组分比例较低者（小于或等于50%）相对该变 ...

这里有个前后顺序，我们控制中间体质量的最终目的是保证成品合格，所以说，我们是拿出成品的关键性指标成分（或不得检出成分）中的一个或两个进行中间体质量控制。另外，中间体控制要力求简单而有效，除了上述成分外，控制好水分就差不多了，再加个出膏率。（范围宽泛一些，不要定的太窄）
我所说的是固体制剂，对于注射液我不了解。
其实，开始的时候质量标准门槛最好不要太高，因为，你还有发补的机会，如果国家局认为你质量标准过于简单，再补也不迟。在申请批临床批件的时候，我们有时会留一两个破绽让国家局去发补，很多时候国家局都会鸡蛋里挑骨头，与其让他挑出刺手的骨头，不如送块肥肉给他，你说呢，呵呵。
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7楼2012-03-27 15:06:12
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YUAN2273

新虫 (正式写手)
引用回帖:
5楼: Originally posted by aloneever at 2012-03-27 09:00:48:
楼上说的基本同意，指标成分多的话，方法学的加样回收率能做死你。从申报生产的角度来说，标准越低，当然对自己越有利。不过有时候标准低了，门槛就不够高，产品的竞争力也就不够高了。
另外，LZ的A药材如果准备 ...

如果成品质量标准采用的指标成分不是药典规定的项下的成分，得重新建立新的药材标准？那这问题就大了，不知道到别的朋友有什么看法？
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披荆斩棘，砥砺前行！
8楼2012-03-27 16:03:26
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YUAN2273

新虫 (正式写手)
引用回帖:
7楼: Originally posted by suyu at 2012-03-27 15:06:12:
这里有个前后顺序，我们控制中间体质量的最终目的是保证成品合格，所以说，我们是拿出成品的关键性指标成分（或不得检出成分）中的一个或两个进行中间体质量控制。另外，中间体控制要力求简单而有效，除了上述成 ...

这位战友很有经验啊。

又一个问题，工艺研发的中间控制，除了出膏率和几个指标性成分含量之外，需要做药典中其它项如薄层鉴别吗？
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披荆斩棘，砥砺前行！
9楼2012-03-27 16:15:20
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三脉紫菀

木虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
工艺研发主要保证成型和有效成分的转移。
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10楼2012-03-27 21:58:46
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