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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 注册申报 » 原料药粉碎前后晶型改变需要做什么研究
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rophy2004

新虫 (小有名气)

[求助] 原料药粉碎前后晶型改变需要做什么研究已有8人参与

公司研发的项目之前只进行原料药研发，成品直接结晶出来就行，现在制剂要求粉碎，研究发现粉碎前后XRD图谱不一致了，粉碎后的XRD与原研晶型XRD一致，判断应该是直接结晶出来的晶型为亚稳态，但制备亚稳晶型的工艺重复性较好，多批生产均可得到此晶型，另外亚稳晶型也具有比较好的稳定性且请问从注册申报的角度出发，如果将粉碎工艺放在原料药部分，需要进行那几方面的研究？
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1楼2017-02-16 13:16:35
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belladonae

金虫 (著名写手)

少将

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★
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rophy2004: 金币+1 2017-02-17 14:18:45
亚稳态具有很好的稳定性，那你粉碎后的晶型应该是不稳定的吧。不知道为什么原研制剂选用了一种不稳定的晶型作为原料，因为不稳态早晚转化成稳态，这对制剂的稳定性是一个重大考验。

粉碎工艺放在原料部分，就是结晶后粉碎，作为原料的终产品。我觉得按你的说法，最重要的研究是晶型的稳定性。
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2楼2017-02-16 13:29:17
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zxmxkkk

至尊木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★
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rophy2004: 金币+2 2017-02-17 14:19:18
rophy2004: 金币+2 2017-02-17 14:20:45
你这个问题最好不体现粉碎前的晶型研究，不然你要对晶型的转化程度也就是晶型纯度进行研究，那会增加很大的工作量。建议直接把粉碎工艺加到原料药的制备工艺中，粉碎后再研究原料药的质量、晶型、稳定性，包括晶型稳定性研究！
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12楼2017-02-17 10:25:18
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凌宇雷池

超级版主 (文学泰斗)

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★
rophy2004(星海慧儿代发): 金币+1 2017-02-22 09:24:29
引用回帖:
5楼: Originally posted by rophy2004 at 2017-02-16 15:43:15
粉碎前后的晶型均在开展稳定性研究（包括晶型的稳定性）...

关键还要确定晶型是否就是在粉碎阶段发生的晶型转变，转变是否很全面，还是只有部分转变是混晶
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上善若水\(^o^)/~2025\(^o^)/~
6楼2017-02-16 16:02:42
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minos89

木虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★
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rophy2004: 金币+1 2017-02-17 14:21:13
最好还是粉碎前和粉碎后的晶型能够一致。不一致的话，你需要说明转晶情况。目前X-RPD的精度也就能到5%，还必须具有特别好的特征峰才能检测出来。说不清粉碎后是完全转晶还是混晶，DSC和TGA也能在一定程度上判断是不是混晶，不过也是精度有限，定量TGA的话精度会好一些。
      
       一般是亚稳态的晶型研磨可以转晶成为稳定晶型，研磨都可以转晶那加热呢。能不能通过最后的精制工艺调整制备稳定晶型，不然申报的时候说不清楚啊。原料上加粉碎，需要增加的研究，也就是晶型和粒度需要做吧，制剂也得做，制剂需要论证粉碎的必要性。
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14楼2017-02-17 11:29:23
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凌宇雷池

超级版主 (文学泰斗)

小木虫科研大使\(^o^)/~

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【答案】应助回帖

★
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rophy2004: 金币+1 2017-02-17 14:19:28
粉碎后的晶型和原研一致，那么粉碎后的晶型是否稳定性足够好呢，如果稳定性足够好的话，在原料部分加一个粉碎很方便啊
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上善若水\(^o^)/~2025\(^o^)/~
3楼2017-02-16 14:48:49
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rophy2004

新虫 (小有名气)
引用回帖:
2楼: Originally posted by belladonae at 2017-02-16 13:29:17
亚稳态具有很好的稳定性，那你粉碎后的晶型应该是不稳定的吧。不知道为什么原研制剂选用了一种不稳定的晶型作为原料，因为不稳态早晚转化成稳态，这对制剂的稳定性是一个重大考验。

粉碎工艺放在原料部分，就是结 ...

可能我表述有问题，直接结晶出来的是亚稳晶型，对亚稳晶型的影响因素及稳定性试验显示其稳定性较好，目前仅粉碎或研磨条件下会发生转晶，原研原料药晶型没法知道，但能确定制剂中晶型与我们粉碎后的晶型一致。目前纠结在于如何开展粉碎前后晶型是否完全转化的研究。
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4楼2017-02-16 15:42:02
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rophy2004

新虫 (小有名气)
引用回帖:
3楼: Originally posted by 凌宇雷池 at 2017-02-16 14:48:49
粉碎后的晶型和原研一致，那么粉碎后的晶型是否稳定性足够好呢，如果稳定性足够好的话，在原料部分加一个粉碎很方便啊

粉碎前后的晶型均在开展稳定性研究（包括晶型的稳定性）
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5楼2017-02-16 15:43:15
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星海慧儿

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木虫精灵

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rophy2004: 金币+1 2017-02-17 14:19:47
你可以增加一个粉碎工艺，这样做出来的不就能跟原研一致了。关键是你的粉碎工艺要能保证晶型转换完全才行啊。
另外到时候做制剂会不会还继续发生晶型变化，恐怕也得研究一下的吧，同时也要研究原研的。
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我是超级天后：天天努力，不落人后！
7楼2017-02-16 16:15:31
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李晓亮5878


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8楼2017-02-16 16:28:38
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540215318

银虫 (小有名气)
★
rophy2004(星海慧儿代发): 金币+1 2017-02-22 09:24:42
你不确定原研所用原料药晶型，那为什么要把你们原料药晶型做的和原研制剂一样？说不定他们所用原料药也是亚稳态，还是多查查原研的信息，不然白费好多功夫

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9楼2017-02-16 16:57:07
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天涯不归路

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rophy2004: 金币+1 2017-02-17 14:20:11
你在粉碎之前就让你的晶型和原研的一致，之后粉碎或者制备工艺调整不粉碎后的晶型仍然和原研一致，用一致的晶型做稳定性考察。
就像楼上很多虫友说的，怎么证明你粉碎之后全转换成和原研一致的晶型了？不同的晶型会不会导致一致性的问题？
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为了明天而努力
10楼2017-02-16 16:59:21
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