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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 注册申报 » 原料药粉碎前后晶型改变需要做什么研究
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yanqiwk

铁虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★
感谢参与，应助指数 +1
rophy2004: 金币+2 2017-02-17 14:20:33
1、如何确定直接结晶出来的是亚稳晶型，亚稳晶型的影响因素和稳定性实验都稳定？尤其是影响因素实验，当然如果稳定性实验做的时间很长那最好
2、确定晶型除非是单晶XRD，如果是XPRD建议起码应该再增加热分析数据，建议拉曼和红外也做做看看这个所谓的亚稳晶型是不是稳定
3、另外你研磨或者粉碎（机械？）就会转晶，生产出来的你们是过滤的？量大了离心的话是不是也有影响，是不是要考察压力？
4、最后如果确定出来的是亚稳晶型，粉碎后是稳定晶型的话，并且也和原研制剂一致，建议还是直接做稳定晶型吧，事实上据你所说可能也不简单，因为涉及到你做出来的稳定晶型中是不是也含有亚稳晶型；哎可能要涉及到晶型定量，那工作量不小，做个试验太烦了，混口饭吃不容易
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11楼2017-02-17 09:09:35
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zxmxkkk

至尊木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
rophy2004: 金币+2 2017-02-17 14:19:18
rophy2004: 金币+2 2017-02-17 14:20:45
你这个问题最好不体现粉碎前的晶型研究，不然你要对晶型的转化程度也就是晶型纯度进行研究，那会增加很大的工作量。建议直接把粉碎工艺加到原料药的制备工艺中，粉碎后再研究原料药的质量、晶型、稳定性，包括晶型稳定性研究！
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12楼2017-02-17 10:25:18
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caoleikaoyan

新虫 (初入文坛)
★ ★ ★ ★ ★
星海慧儿: 金币-5, 专业交流帖，严禁灌水！ 2017-02-17 13:37:00
祝你好运

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13楼2017-02-17 10:30:38
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minos89

木虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
rophy2004: 金币+1 2017-02-17 14:21:13
最好还是粉碎前和粉碎后的晶型能够一致。不一致的话，你需要说明转晶情况。目前X-RPD的精度也就能到5%，还必须具有特别好的特征峰才能检测出来。说不清粉碎后是完全转晶还是混晶，DSC和TGA也能在一定程度上判断是不是混晶，不过也是精度有限，定量TGA的话精度会好一些。
      
       一般是亚稳态的晶型研磨可以转晶成为稳定晶型，研磨都可以转晶那加热呢。能不能通过最后的精制工艺调整制备稳定晶型，不然申报的时候说不清楚啊。原料上加粉碎，需要增加的研究，也就是晶型和粒度需要做吧，制剂也得做，制剂需要论证粉碎的必要性。
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14楼2017-02-17 11:29:23
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rophy2004

新虫 (小有名气)
金币较少，不好意思啊各位，回帖较多，就不一一回应了，特别提一下，yanqiwk虫友说的很对，混口饭吃不容易啊！！！
总结一下，同时也谈一下个人对晶型研究的一些看法：
1.涉及到晶型的研究很复杂（尤其是碰到转晶问题）
      目前上市药物的只存在单一晶型的应该比较少，原研公司可能会提到某种药物只发现一种晶型，随着研究的深入，析晶条件不同，甚至结晶环境的微小差异（温湿度、气压等等），往往会发现新的晶型（后发现晶型可能是亚稳态的，也有可能是比原研采用的更稳定的晶型），这就是为什么新药上市后，会有很多新的晶型被报道出来的原因，排除部分企业或研究者为迷惑大家放出“烟雾弹”，个人觉得对药物分子来说，可能大部分都不会仅存在一种晶型。
       问题来了，原研公司就能保证其采用的晶型是100%纯的，没有一点其它晶型混在里面？因为目前除单晶外，常用的表征晶型的手段无法区分少量混晶的情况，因此API晶型控制仅能保证某种晶型占优，而无法确认其晶型纯度（当然这是对发现或报道有两种及两种以上的晶型的API而言）；
2.目前我碰到的这种情况，解决方案有一下几种：
1）最好是改变结晶条件，直接通过结晶得到稳定晶型，使得粉碎前后晶型保持一致，避免大量的晶型转变研究，这些研究应该会复杂且难度较大；
2）不体现粉碎前样品的晶型研究，这也有风险，主要可能在审评老师会觉得研究不充分；
3）按发生转晶进行研究，考察粉碎前后转晶程度，难度较大，工作量也比较大。
目前按第三种方案走，仍在对晶型相关的知识进行学习当中，部分见解可能有误，请大家多多指教，共同进步。
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15楼2017-02-17 14:59:11
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minos89

木虫 (小有名气)
引用回帖:
15楼: Originally posted by rophy2004 at 2017-02-17 14:59:11
金币较少，不好意思啊各位，回帖较多，就不一一回应了，特别提一下，yanqiwk虫友说的很对，混口饭吃不容易啊！！！
总结一下，同时也谈一下个人对晶型研究的一些看法：
1.涉及到晶型的研究很复杂（尤其是碰到转晶 ...

粉碎前后晶型的对比要做啊，你要证明粉碎对你产品质量没有影响。因为你粉碎是后加上去的，属于变更了工艺，这个还是要对比一下的。除非你现在是所有重新研究

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16楼2017-02-18 09:38:06
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Miss宇

新虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

我想问一下，针对你们的情况：
（1）原料药注册是不是必须与制剂关联申请。
（2）原料药及制剂注册是不是走仿制药途径？
谢谢。
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17楼2017-02-21 14:47:27
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rophy2004

新虫 (小有名气)
引用回帖:
17楼: Originally posted by Miss宇 at 2017-02-21 14:47:27
我想问一下，针对你们的情况：
（1）原料药注册是不是必须与制剂关联申请。
（2）原料药及制剂注册是不是走仿制药途径？
谢谢。

1.原料药国内未上市，所以不能单独申请，必须与制剂一起
2.新的药品注册分类，仿制药定义更加清楚明确，只要是上市了的药物（不管是国内还是国外上市），均称为仿制药。
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18楼2017-02-21 14:53:34
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