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[交流] 关于SYBYL分子对接的一些常见问题解答已有14人参与

1 Surflex-dock的对接原理是什么
Protomol：Surflex-dock使用原型分子（即protomol）来表示蛋白结合口袋。原型分子（protomol）是与蛋白活性位点在形状和性质两方面完全匹配的假想分子。如果蛋白中有配体小分子（ligand），我们可以基于此小分子来确定活性口袋；如果没有已知的配体小分子，我们可以根据关键残基（residue）或是通过软件自动搜索（Automatic）来大致确定活性口袋的位置。
2 Surflex-dock与Flexi-dock的区别
目前SYBYL中分子对接用到的主要模块是Surflex-dock，Surflex-dock提供了四种对接模式：标准模式，筛选模式，高精度及超高精度模式。此外Surflex-dock在对接过程中还可以考虑分子的柔性及限制性对接（用户根据自己的需要选择）。Flexi-dock是基于遗传算法的柔性对接程序（Flexible docking），由用户指定可能发生构象变化的关键残基，该方法非常适用于在明确蛋白作用机制的体系中，凭借用户的科研经验自定义可变构的残基以获得最接近实际情况的对接结果。
3处理蛋白质的目的是为了什么？去除对称的链，以及水分子和不是我们研究范围的配体——最后留下我们需要的配体
蛋白准备：大多蛋白结构来自晶体结晶的衍射，结晶环境中的有机溶剂分子，结晶水分子，小分子配体等均可能存在于pdb中。由于解析时分辨率的问题，也可能导致蛋白的氨基酸残基有问题（侧链缺失等），且我们得到的蛋白质pdb文件是不含氢原子的,，所以在对接前我们要对蛋白进行准备。对于蛋白质处理中的"repair backbone""repair sidechain"之类的Fix一些氨基酸，取决于我们如何做对接。如果蛋白中有共配体来确定活性位点，且这些有问题的残基距离我们要研究的活性位点较远，对残基的修复这一步可不做处理。
4 蛋白质进行加氢修饰后是否需要进行优化，目的是什么
蛋白能量最小化这一步如果后面会做分子动力学模拟的话就不是必要的，但是如果把修饰的蛋白直接用于对接的话，建议要做这一步优化，因为我们之前添加了氢原子，为了防止原子碰撞和能量不合理需要进行这一步优化。
5 SYBYL中如何提高对接的精度？
1)SYBYL中提供了多种对接模式：标准模式、筛选模式、高精度模式和超高精度模式。我们可以在对接时选择高精度模式提高精度。

2）对于小分子，提供多个初始构象进行对接。

3）选用限制性对接，对接过程中固定住小分子的一部分片段。

4）对接过程中考虑蛋白的柔性。

5）对接过程中提供已知的活性分子作为参考分子。（Reference molecule）

6 SYBYL中如何提高对接的真阳性？
1）提供多种打分函数进行一致性评价。

2）片段诱导的对接模式。

3）多种虚拟筛选方法联用提高真阳性（如前期通过类药原则、药效团等进行初筛再用对接的方法进行近一步的筛选）。
7 活性腔表面积的计算
Sybyl中的Molcad功能可以实现，生成活性腔后，点击Info，即可出现空腔的体积和表面积，如下：
8 在使用sybyl的处理对接口袋时，氢键的距离和角度怎样显示？SYBYL能否判断并且显示通过水分子介导的氢键
Compute>measure下面有测量距离和角度。如果对接保留了水分子，有符合氢键形成条件，sybyl可以自动把氢键以黄色虚线显示，与正常氢键显示无异。
9 同一个化合物表单中分子，原先利用X2.0和现在用X2.1.1与同一个蛋白docking的结果不同，排序有较大差距。
有多方面的原因。首先请确定配体及蛋白的处理方式一致且正确。
（1）、对接模式不同。SYBYLX2.0有四种对接模式，默认是标准精度模式对接，对接初始分子构象数目为0（以提供的分子构象进行对接）；SybylX2.1.1默认对接模式是高精度模式，对接初始分子构象数目为4（产生4个能量较低的构象同时去对接）。
（2）、初始分子构象数目不同，且每次产生的初始构象也不尽相同。
（3）、对接完成后，一个分子会产生很多种构象。软件默认是按Total_Score打分值进行排序，可能你还需要参考其他打分值进行综合考虑（像很多CScore值为0,1等），最主要还是看你分子构象是否合理。如：同一个分子，X2.0中打分第一的构象可能是X2.1.1软件中打分第三的构象。
10 在对表单中分子进行结构优化时，利用application下的ligand preparation与表单界面中data下minimize energy是否相同？觉得后者方便些。
不尽相同。可以用Docking界面下Ligand Source一栏下面的Prepare（自动调用Application下面的ligand preparation模块）。

11、分子表单或者docking结果能否转化为word或者PDF格式？
Export为.tsv格式文件，用excel打开备用。

12 SYBYL中静电、疏水等弱相互作用如何显示
静电、疏水等弱相互作用可以通过生成蛋白表面，观察周围残基性质等看出来。或是通过Ligplot软件（免费软件）生成它的2D作用图进行观察。
13 SYBYL中Similarity与RMSD值的异同
1) Surflex-dock对接中设置模板分子后，对接结果会给出Similarity的值，此值介于0-1之间，值越大，表明分子构象越相似。一般而言，0.5以上表明分子相似，similarity>0.8就是两个分子叠合的比较好了。
2） match计算的是同一个分子的不同构象，其详细使用方法参见Tripos Bookshelf>Alignment Tools>Simpe Alignment Tools>Match Atoms.
3） Similarity 和 RMSD是两个不同的概念，similarity是越大越好，RMSD是越小越好；现在Sybyl中对接给出的是similarity的值。
15 蛋白质为二聚体或多聚体时，同一编号氨基酸残基会在多条链中重复，怎样修补loop区
因为SYBYL中不区分链名，所以当蛋白是二聚体或多聚体时，会提示此信息。老师可以先在Atom Expression( )选中两端的残基，然后在Biopolymer>Protein Loops>Search PRODAT Database，搜索时直接点击两端的残基即可（不键入残基编号，而是直接点击起始残基和终止残基即可）。

17 配位键在SYBYL里面，对接后怎么显示出来？这样的酶处理的时候有什么需要注意的地方吗？
配位键属于共价键，对接后配位键不显示（你可以自己手动连接）。含有金属离子蛋白的对接无需特殊处理，软件能正确识别金属原子，将金属原子作为受体的一部分。对接操作也不需对金属原子做特殊设置。

18 分子准备的时候，数据库里面有离子化合物！因为每个数据库都是特别大的吗，怎么通过筛选把离子化合物筛出来
可以在sybyl>ligand preparation>setup>sanitize来标准化分子结构。操作可参见TriposBookshelf优化找到的是一些局部最低能量构象点（极值点），这种构象不止一种。对接时分子初始构象不同，对于对接结果会有影响，为了提高精度，你可以先生成小分子的构象集一起去对接。Surflex-dock对接结果，每个小分子默认输出20种构象（可修改参数）。对于大分子的处理，可在Bioploymer下面操作，详见Bookshelf。如果你想拆分四聚体得到每条单链（比如A链），只需要把其余的B/C/D链删除，把A链保存出来备用即可。
十二、关于颜色更改
1）更改残基标记颜色，需要先在Option>Tailor下面设置LABLE_COLOR，然后标记即可
2）氢键粗细在Options>Tailor>Graphics>BKG_LINEWIDTH下修改，或者在Command栏下输入set选择参数BKG_LINEWIDTH，输入数值
3)SYBYL中活性口袋与小分子之间的氢键颜色可在Options>Tailor>Graphics>MONITOR!MAX_HBOND_COLOR里更改。分子间氢键粗细不能更改

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