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columbia8696管理员
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工艺研发感想3----杂质研究 已有24人参与
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工艺研发中产品质量是我们要达到的第一目标.如果产品质量不合格,工艺其他方面做的再好,都是徒劳.说到产品质量,就离不开杂质研究.尤其是越到后期阶段,杂质研究就越深入. 说到杂质,可以分为一下几类: 1.基因毒性杂质(Genotoxic impurity).有些物质是已知的基因毒性杂质,例如:甲磺酸酯类,卤代烃类,磷化物类等等.有些物质则要通过实验进行验证.对于有基因毒性alert基团(硝基,氨基,卤代基团,重氮等等)的化合物,可以先进行in silico的评估,对于有潜在基因毒性的化合物,再进行实验验证.如果实验结果为阳性,则证明该化合物为基因毒性化合物,反之,则归于常规杂质.对于基因毒性杂质,ICH要求对其进行严格控制,具体的限定标准要根据dose量,试验周期等来计算,通常要求ppm级. 2.重金属残留物.工艺中我们经常要用到含金属的试剂,例如Pd催化剂,Cu催化剂,Al催化剂等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反应在现在工艺路线中经常被用到,所以它们的残留,也是工艺研发中经常会遇到的问题. 3.反应副产物(side product)以及降解产物(degradation product).这个就多讲了,主要涉及到的是由副反应以及产物不稳定降解产生的物质. 4.carryover impurity.这部分杂质主要是由于原料没有完全参与反应,进而被带入产品中.或者是前几步的原料由于没有被完全消耗,被带入到下一步产物中,然后在相应的反应条件下,参与反应,进而被带入到下下不反应,或者一直如此下去,一直被带到API中. 杂质研究也有不同的研究阶段: 1.对于早期阶段,更多的关注点被放在了如何除去杂质,而不对杂质结构做过多的解析. 2.而如果项目进行到了晚期阶段,则要求对杂质做更深入研究:解析杂质,研究对应的除去方法,了解杂质在工艺中的行为以及工艺可以承受的杂质范围. 对于杂质研究的早期阶段,很重要的一个思维就是模块化.将每一步的整个工艺切换成若干个模块,然后分别研究每个模块的效果.这一模块化思维对于研究杂质尤其适用.下面举例说明一下.一步反应的工艺为:反应结束后,加水淬灭,有机溶剂提取产品,浓缩结晶,过滤,烘干.我们可以把这个工艺分为这几个模块:反应,提取,浓缩,结晶,烘干.于是我们会对每个模块做样分析,通过数据收集,对比分析,我们就可以看出每个模块的杂质情况,除去情况,纯化情况,以及杂质的走向.进而根据这些数据开评估每个模块的效果,然后做相应的调整和优化. 而对于杂质研究的后期阶段,只做以上这些就不够了.首先我们要对主要的杂质进行结构解析,这就要求我们对反应机理有比较深刻的认识和理解,推测可能的副反应和副产物,能够分离的,分离出来做图谱解析,不能够分离的可以做MS验证.这是整个阶段中最难的一部分.有了上面的知识,我们就可以根据它的结构性质,设计相应的应对策略,跟踪它在工艺中的行为.同时做相应的spiking实验来检测工艺对于它的承受范围. 因为杂质在产品中的含量很少,对于它的分离难度会很大.我们有几个途径来实现它: 1.如果根据该反应机理,我们推测出了它的结构,我们可以通过其他合成途径来合成它. 2.如果我们无法推测它的结构,只能通过把它分离出来,做图谱解析来确定结构,我们就需要找到办法富集它:要么通过强化反应条件,增加它的含量,要么通过收集母液富集它. 由于自己尚未亲自做过晚期项目,所以以上很多讨论只是出于自己的思考,如有不对之处,还请大家指教. |
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一般来说，杂质的研究和相应的控制策略，很多时候是API工艺开发的核心内容，杂质合格，基本意味着API合格。工艺开发不同的阶段，关注的重点不同（早期走通工艺路线，中期关注放大效应和初步稳定工艺，后期关注工艺持续验证和优化（降成本）），但是相关的数据可以从开始就注意收集，积累，并定期回顾研究。对不同类型的杂质，有不同的解决方法。 有几个一定要做的项目，原料和中间体以及相关杂质的携带研究（carryover）， 残留溶剂，元素杂质（重金属），强降解，以及成品中主要的杂质（来龙去脉），稳定性（对不太稳定的品种最好中试阶段就简单做一些研究）。 一般不建议带着问题往下做，遇到OOS或者OOT的时候最好要找到真正的原因，彻底解决问题。另外，做工艺开发的需要懂一些分析方法和cGMP方面的要求，也尤其需要熟悉不同设备传质传热方面的差异，做好与相关部门的沟通。 工艺开发不仅仅是技术活，也是体力活。 |
8楼2015-03-02 09:15:30
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