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已有国家标准品种药学评价原则04-5-17修改
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已有国家标准品种药学评价原则04-5-17修改 已有国家标准品种为已在我国上市的品种，本文在审评实践基础上，结合国情，总结出已有国家标准品种药学评价的一般原则。本文共分三部分。 第一部分 已有国家标准品种药学评价的一般原则 一、已有国家标准品种药学评价的基本原则 从本质上讲，已有国家标准品种（简称仿制药）药学评价原则和新药相同，均为安全、有效、质量可控。仿制药的药学评价主要包括以下几方面： 1、 原料药制备工艺、制剂处方工艺的评价。仿制药应尽可能与被仿制药基本一致。 2、 原料药结构的评价。其结构应能确证。 3、 对质量研究结果的评价。对涉及安全、有效的各项质量考察指标进行评价，评判产品质量是否符合有关要求，必要时可通过与被仿制药进行的质量对比研究，如体外溶出速率、有关物质的种类和数量等，判断二者质量有无本质差别。 4、 对稳定性的评价。评判其稳定性是否符合要求。 通过对上述各项药学研究的评价，判断仿制药和被仿制药是否在药学方面基本一致或具有相似性。 由此得到仿制药药学评价的基本原则：以被仿制药为参照物，从药学各方面，评价仿制药与被仿制药是否存在质量差异，是否具备和被仿制药基本一致的物质基础，并综合评价这种差异是否影响安全有效。 二、仿制药药学评价基本特点 由于研究基础不同，相对于新药，仿制药药学评价具有如下特点： 首先，由于已有被仿制药上市，与新药相比，仿制药药学评价有了更为具体、更为明确的参照物。通过对被仿制药的剂型、规格、适应症、处方工艺的剖析、质量测试对比，对仿制药制备工艺的合理性、产品质量、稳定性等方面的评价有了较强的参照物，有助于评价。 其次，被仿制药均有公开的国家正式质量标准，一个可控制药品质量的标准记载了有关被仿制药的关键质控信息，也是评判仿制药质量的重要依据，尽管目前我国国家标准来源不同，质量参差不齐，但仍使得药学评价在判断产品质量时变得相对简单。 三、药学评价的具体要求 1、 对制备工艺、处方的评价 对仿制药原料药制备工艺、制剂处方工艺的评价的总体要求与新药相似。需要强调的是，无论是原料药还是制剂，仿制药的制备工艺应尽可能与被仿制药一致或相似，这是保证二者质量基本“一致”的基础，是前提。 如果根据足够的证据可以判断二者工艺、处方一致或相同，则可判断二者具有相似或基本一致的物质基础。对于注射剂、滴眼剂等豁免临床研究的仿制药而言，是豁免生物等效性研究的重要依据。 根据我国目前仿制药的研发实际情况，仿制药申报单位往往无法得到被仿制药的制备工艺及处方，造成二者的制备工艺、处方不同，或者审评人员无法判断二者是否基本一致。针对这种情况，评价认为，仿制药的制备工艺、处方也可以与被仿制药不同。此时，审评关注的是制备工艺、处方是否符合常规，是否基本合理，同时通过系统的质量研究资料和稳定性研究资料，对仿制药质量进行全面评价。建议仔细判断仿制药与被仿制药制备工艺、处方的差别可能带来的安全性、有效性方面的影响，为药理毒理方面的安全性试验要求和临床方面的评价提供参考意见。 例如，对于注射剂，当处方工艺与被仿制药明显不同时，需要关注使用的辅料是否是常用辅料，其用量是否在常用剂量范围内，是否对安全性有影响等。 对于多组分生化药物、多组分植物提取药物、以及微生物发酵提取得到的多组分产品，由于这类产品较难通过质量标准控制产品质量，因此从起始材料、工艺、处方等判断与被仿制药质量的一致性显得更为重要。 在评价制备工艺、处方时，要注意与质量研究和稳定性研究结合起来进行综合考虑，当二者在处方工艺不同时，判断质量的差别主要依靠质量研究和稳定性研究结果。 2、 对原料药结构确证结果的评价 与新药相同，原料药仿制药的结构确证手段和方法相同，只是可以得到已上市的被仿制药或对照品，从而降低了结构确证的难度，但必要的测试和解析仍是需要的，评价的原则是所进行的结构测试能否确证产品结构。 3、 对质量研究结果的评价 质量研究是判断产品是否符合要求的重要手段，也是药学评价的核心内容之一。从本质上，已有国家标准品种的质量研究要求与新药一样，应根据产品自身特点，确定质量研究项目，同时建立适宜的分析方法，对产品质量进行全面考察。 仿制药与新药质量研究的区别在于：前者有被仿制药和国家标准为基础，进行质量研究。因此与新药相比，仿制药的质量研究工作难度较低。也造成部分申报单位片面认为制备三批样品符合国家标准就是符合要求，对国家标准的定位认识不足，质量研究工作也较为粗糙。鉴于这种实际情况，对质量研究工作的评价应注意以下方面。 （1）国家标准是质量研究的重要参考，申报单位会首先根据国家标准收载的检验项目和分析方法确定质量研究内容和项目，但审评时不能局限于国家标准收载的项目，申报单位需适当增加标准中未予收载的项目的考察，进行全面研究和考察。这是仿制药质量研究评价的要点。其原因如下： a.部分国家标准控制项目不全、限度偏低，无法控制产品质量。如中国药典收载的许多原料药标准未控制有关物质这一关键项目，不利于保证产品安全性。再比如有机溶剂，近年随着对其毒性和环境破坏的关注，技术上要求控制使用和限制1、2类溶剂，但多数国家标准未进行控制。制剂国家标准也存在类似的问题，如法莫替丁小针，主成分易降解，产品稳定性较差，但标准中未控制有关物质。注射用亚叶酸钙，可供静脉使用，应进行细菌内毒素检查或热原检查，以保证产品使用安全。 b.已有标准方法可能不适用于自身产品。例如，当仿制药采用不同合成路线、制备工艺、处方时，产生的杂质很可能不同，国家标准收载的有关物质检查方法可能不适用。如人工合成的盐酸伪麻黄碱，其质控方法与植物提取得到的相差很大。此时，需要重新建立适合自身产品的分析方法。 以制剂为例，应重点结合制剂特点和主成分的特性进行质量研究工作的评价。申报单位如采用国家标准收载的方法，则应考察辅料对鉴别、检查、含量测定的影响，提供方法学研究资料和图谱。口服制剂一般要求与被仿制药进行溶出（或释放度）比较，国家标准如已收载溶出度（释放度）检查方法，应提供辅料或空胶囊干扰试验的数据，同时提供完整的溶出量测定的方法学验证资料，说明国家标准中的方法是否可行。如果国家标准可控制仿制药质量，则可执行国家标准，否则申报单位可根据质量研究情况，选用适宜的质控方法，制订可控制自身产品质量的注册标准。 （2）关于仿制药与被仿制药进行质量对比的意义 根据《药品注册管理办法》，仿制药在进行质量研究时，一般要与被仿制药进行质量对比。实际上，由于二者制备工艺、处方的不同，可能导致质量控制方法的不同和测试结果有较大差别，此时往往无法判断二者质量的真正差别。目前评价认为仿制药与被仿制药质量对比的作用有限。质量对比研究在以下两种情况可能会更有意义： a.部分仿制药（如注射液、滴眼液等）免于生物等效性验证的基础是通过体外的质量对比研究证明二者质量基本一致。此时，质量对比结果会成为判断产品安全和有效的重要依据。 b.在国家标准偏低时，需要增加进行部分质控项目，此时质量对比对限度的确定和产品质量的判断有一定的参考意义。 （3）审评时关注方法学验证是否充分 由于仿制药和被仿制药的制备工艺、处方可能有差别，对质量研究的分析项目、方法、限度都可能造成影响，因此通常需要进行充分的方法学验证。对于仿制药，质量研究所采用的分析方法不论是自拟还是为现有国家标准收载，均需进行必要的方法学验证，以充分说明方法是否合理可行。方法验证技术要求可参见有关技术指导原则。目前注册资料中，普遍存在忽视方法验证的现象，因此方法学验证成为药学评价的一个重点。 以高效液相色谱法测定制剂有关物质为例，应提供以下方法学验证资料，考察溶剂、辅料的干扰情况，使用各破坏溶液或杂质中间体考察方法分离度，考察最低检出量等，同时应提供足够的图谱以评判方法的可行性。 4、注册质量标准的建立 药品注册管理办法中提出了注册质量标准概念，是指批准给申请人特定药品的标准，生产改药品的药品生产企业必需执行该注册标准。注册标准反映了质量标准具有个体属性的本质，不同厂家同一药品可制订不同的注册质量标准。 评价时可以根据需要，在国家标准基础上，建立具体品种的注册标准，此类注册标准为正式国家标准。如，某原料药合成中使用到一类有机溶剂苯，应将其残留量检查订入注册标准。通常认为，有关物质检查是原料药的重要质控指标，建议增订入注册标准。对于某些静脉注射制剂，现有国家标准中未收入细菌内毒素检查或热原检查的，也应补充订入注册标准，来保证制剂安全。类似的情况还较多，需要具体情况具体分析。 在制订注册标准时，需要确定合适的限度。限度确定的一般原则与新药相同，注册质量标准既要严格，以保证产品安全、有效，又要符合生产实际。以有关物质限度为例，可结合已知的安全性数据来确定限度，也可参照国内外药典制订。参照被仿制药测定结果确定限度也是可选择的方式，此外限度的制订还应考虑到样品实测结果。 5.对稳定性研究结果的评价 总体要求与新药相同，如项目的设置应合理，结果应可靠，测试方法应合理等。原料药一般无需进行影响因素试验。目前制剂也暂不要求进行影响因素试验。一般要求提供3批样品各6个月的加速试验和6个月的长期试验结果。 药学评价的重点是有效期的确定，目前执行如下要求：原则上要求提供3批样品6个月的加速试验和6个月的长期试验结果。如主成分的化学性质稳定，有效期可参照已上市同品种的有效期制订，但一般不超过二年。具体问题应结合实际情况具体要求。 四、药学评价注重整体性和系统性 与新药一样，仿制药的药学评价应注重整体性和系统性，具体体现在注重药学各部分内容之间的关联，药学和医学之间的关联。 如，原料药工艺中使用了某二类有机溶剂，提示要在质量研究和质量标准予以控制，工艺和质量研究之间的这种关联性体现了综合评价。 再例如，注射液处方中使用了特殊辅料聚乙二醇400，这一辅料的应用提示评价时要关注对质量研究带来的影响，以及可能产生的药理毒理局部安全性方面的隐患，以及能否免于生物等效性验证。 第二部分 药学评价常见问题分析 对评价中常见的一些问题总结和分析如下。 一、结构确证无法得到对照品时，如何要求？ 对于结构确证工作，当可以获得对照品时，可以使这部分工作相对简化，但对照品不是必须获得。当无法得到对照品时，可以通过测试、解析等确证产品结构，具体内容和要求同新药一致。 二、当改变国家标准中的检查方法时，如何进行技术要求？ 对于改变国家标准的情况，一般的原则是：只有当改变后的标准更有利于控制产品质量时，才鼓励这种更改。 一般有以下几种情况，需按照不同情况进行相应的要求： 1．对国家标准中的方法进行了研究，结果显示不适用于自身产品时，应进行修订，并通过方法学研究进一步确定自行建立的检测方法的合理可行性，并确定合适的限度（应不低于国家标准），可批准新的注册标准。 2．对国家标准中的方法和自行建立的方法进行了对比研究 （1）若研究结果提示自行建立的方法较国家标准中的方法在检测专属性、灵敏度、准确性、稳定性、耐用性等某些方面有明显提高，有利于控制产品质量时，可采用自行建立的方法，但限度不可降低，可批准新的注册标准。 （2）当研究结果提示自行建立的方法较国家标准中的方法无明显差别时，也无其他合理原因时，考虑到国家标准已经过多年的应用，基础比较牢靠，建议仍采用国家标准，不批准新的注册标准。 3．未对国家标准中的方法和自行建立的方法进行对比研究，也未说明改变的原因时，需具体情况具体分析。一般来说，在没有进行相关研究的前提下，较难判断何种检测方法更适用于产品，较难判断产品质量是否符合国家标准，对于一些控制产品质量的关键项目，建议补充相关的对比研究。如果能够判断，则可不必补充相关的资料。 4．当国家标准中规定的方法，因受条件限制等客观原因，而无法采用时，在进行了对比研究，且标准不降低的前提下，可采用自行建立的检测方法，并批准新的注册标准。 三、方法学验证的内容要求与新药有何不同？ 进行方法学研究的目的，是为了判断所采用的方法是否合理可行，应以能否充分说明方法的合理可行性为判断方法学研究是否充分的标准。当采用国家标准中的检测方法时，方法学研究更偏重于验证已有国家标准中的检测方法和条件是否适用于自行开发的产品，而对已确定的检测方法和检测条件的各控制参数（如柱子/板的种类、型号、流动相/展开剂组成、流速、检测方法、检测器种类、检测波长等）可不必进一步筛选研究，而需重点考察对所研发的产品的适用性。 如，对于原料药的鉴别、常规的检查项目（如pH检测、澄明度与颜色检测、炽灼残渣、重金属、干燥失重等）、制剂通则中各规定项目的检测，一般采用药典中的常规检测方法，可不要求方法学研究。对于含量测定、溶出度、释放度的测定，重点考察方法的专属性。对于有关物质检查、有机溶剂残留量检查，需要进行全面的方法学研究。 通过以上的研究，若提示方法适用于自行开发的产品，则可采用国家标准中的方法，若提示方法不适用于自行开发的产品，则需要建立新的检测方法，方法学研究要求同新药一致。 四、企业自行提高国家标准时，如何进行技术要求？ 这种情况下，准确判断是否确为提高国家标准，非常重要。若改变后的标准确为提高标准，有利于控制产品质量，则一般给予新的注册标准。可从项目、方法、限度三方面进行讨论。 1．项目：一般为增加项目。此时，需说明增加的原因，提供相关的方法学研究资料，以上资料如能表明增加该项目有依据，检测方法可行，限度合理，有利于控制产品质量，可同意增加，并批准新注册标准。 2．方法：一般为改变方法。此时，需说明改变的原因，提供相关的方法学研究资料，与原方法的比较研究，以上资料如能表明改变后的方法可行，有利于控制产品质量，可同意改变，并批准新注册标准。 3．限度：当检测方法不改变，而限度改变时，需说明改变的必要性，若确有必要，有利于控制产品质量，可同意增加，并批准新注册标准。 当检测方法改变，限度随之改变时，需进行比较研究，以说明限度确未降低或确为提高，并说明改变的必要性，若确有必要，有利于控制产品质量，可同意增加，并批准新注册标准。 |
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五、增加规格时国家标准偏低，如何处理？ 增加规格品种，其特殊点在于申报单位已有规格能合法上市且已在临床应用。由于颁布时间较早等多种原因，部分该类品种所执行的国家标准虽然在制定之时能够大体控制产品质量，但随着医药产业和药品检验技术水平的发展，以及加入WTO所面临的新形势，这些国家标准以目前的观点来看已不能满足要求，滞后于药品生产现状和药品检验工作发展的实际，不能很好地控制药品的质量。但结合目前申报状况，尽管存在上述问题，但按此标准检验合格的原规格产品的安全有效性和质量可控性已通过临床应用证实，而新增规格的物质基础基本不改变，因此现阶段基本按同一质量标准执行。 但对于一些地标升国标的增加规格品种，当标准过低明显不能控制其质量，安全有效性资料也不能获得时，应要求申报单位提高标准。 如申报单位进行了标准提高工作，则须给出新的注册标准，同时在标准中规格项纳入原已上市规格。 六、自定标准较进口复核标准偏低，如何处理？ 由于药物研发单位无法通过正常渠道获得进口复核标准，因此在按药物注册分类6进行注册申报时，自定标准无法与进口复核标准进行比较；再加上部分进口产品为原开发药物，研究比较深入，所以制定标准通常较为严格，因而自定标准偏低的情况较为多见。这种情况下不能简单的要求研发单位按进口复核标准执行，而应从科学性和合理性两个方面出发，结合国情，对企业自定标准进行分析，结合进口复核标准以及与进口药品评价质量研究（包括质量对比研究）工作，在考虑科学性的前提下，从药品的安全有效、质量可控性出发，制订出符合中国国情的质量标准。 七、无法得到已上市产品从而不能进行质量对比研究时，如何处理？ 原则上，质量对比研究对于评价新申请的已有国家标准药物是否与上市产品质量相当具一定辅助意义，但其不是已有国家标准化学药物注册申请时质量研究的必须工作，如果其他质量研究工作已经完善，制订的质量标准（不论国家标准还是自拟标准）能够控制产品质量，且三批样品按此检验结果符合规定，根据相应申报资料可判断产品质量与上市产品相当，就无须另行质量对比研究。因此当无法获得上市产品不能进行质量对比研究时，可按新药要求进行全面的质量研究，进而对产品进行完善的质量控制。 八、如何看待质量对比研究？ 在已有国家药品标准的品种开发中，质量对比研究是一项重要的研究内容，也是审评中对这类品种关注点之一。 质量对比研究是注册分类六品种相对于其他注册分类的特殊要求。从目前的申报资料看，大多数的质量对比研究系采用国家药品标准或自拟的注册标准进行自制的三批样品和一批已上市对照品的对比检验。因已有国家药品标准品种的产品质量必须符合或不低于国家药品标准的要求，如果完全按照国家药品标准进行对比检验，质量对比研究的意义不大；另一方面，自拟的注册标准系根据自身产品的特点制订，但是已上市产品的原料药制备工艺、制剂处方工艺等可能不同，采用自拟标准检测已上市产品也不妥当。 但是，由于上市产品的安全性和有效性已得到临床实践的认可，故通过质量对比研究的方法，以研制的产品质量不低于已上市产品的质量作为前提，新研制的产品可以借用已上市产品的安全性和有效性研究结果，从而减少研发的工作量。从这方面来看，质量对比研究有其存在的必要性。 质量对比研究的作用如下： 1、原料药有关物质检查：由于制备工艺的不同，新开发品种的工艺杂质和已上市产品可能不同，此时可以通过有关物质检查的对比检验，明晰新研发产品中杂质的种类和水平是否与已上市产品一致，如有较大不同，则需要考虑对安全性的影响，必要时可进行安全性验证。 2、固体口服制剂溶出度：通过对固体口服制剂特别是主药属难溶性药物的固体口服制剂，进行体外溶出曲线的比较可以提示新研发产品和已上市产品的溶出特性是否一致，从而减少临床研究的风险。 3、标准中未规定项目：在国家药品标准中可能由于各种原因对一些重要的质量指标未做规定，通过建立方法并和已上市产品进行质量对比，有助于对产品质量的了解。例如一些原料药中未规定晶型鉴别或检查，如果晶型问题影响产品的稳定性、生物利用度等，可建立晶型控制方法并和已上市产品进行对比检验。 4、新建项目限度的设定：在一些国家药品标准中检测项目不够全面或根据新研发产品的自身特点需要增订一些检测项目，由于没有充分的安全性和有效性研究资料作为依据，对于这些项目的限度往往难以确定。通过对已上市产品进行检测，可以帮助确定部分项目的限度。 5、检测方法的验证：在一些国家药品标准品种的开发中，有时发现国家药品标准中一些检测方法不适用于新开发产品，为验证是检测方法自身存在问题，还是该检测方法不适用于新开发产品或新开发产品存在质量问题，可以采用已上市产品进行对比检验。 6、无法取得国家药品标准：由于一些国家药品标准无法取得，新研发产品需要进行全面的质量研究并制订质量标准，同时对已上市产品进行质量对比研究，可以帮助验证检测方法、确定质量标准中的项目和限度。 上述列举了质量对比研究在已有国家药品标准品种的研究中的一些作用，实际上质量对比研究还有其他方面的作用。 对质量对比研究的理解不能局限于自制三批样品与一批已上市对照药按质量标准进行的质量对比“检验”。在对质量对比研究的认识上，要遵循“仿品种而不是仿标准”的原则，国家药品标准和已上市对照品是进行已有国家药品标准品种的质量研究和制订注册标准的重要依据。质量对比研究可以说是进行质量研究的一种重要方法和手段，其重要之处是在于“对比的研究”，而不是“对比的检验”。 因此，如果现行国家药品标准可以适用于新研发的产品，不需再进行修订即能控制产品质量，无需采用国家药品标准检验一批已上市产品。而在其他情况下，可以通过质量对比研究的桥梁，借用已上市产品的部分安全性、有效性和质量可控性信息，在此基础制订合理可行的注册标准，从而简化后续的研究工作。 九、如何理解处方工艺与上市产品一致？ 从实际来说，申报资料往往无法证明新申请的已有国家标准药物的处方和工艺和上市产品绝对一致。一般依据以下思路可以作出初步的推断： 对于注射剂和局部起效的制剂，如果被仿制药是常规制剂，仿制品种的辅料种类和用量也是常规，工艺为常规工艺，那么就可理解为两者处方和工艺一致。 删除一行。 第三部分 原料药和常见剂型的药学评价要点 此部分是根据审评实践，对常见剂型药学评价要点的总结。 一、 原料药 1、 制备工艺 对于原料药制备工艺评价，已有国家药品标准品种和新药的原则基本一致。考虑到已有国家药品标准的原料药一般可直接批准生产，应注意一类溶剂使用情况，需要进行替代研究以说明一类溶剂使用的合理性。 2、 结构确证 已有国家药品标准品种和新药的原则基本一致。 3、质量研究与标准 国家药品标准是进行质量研究的重要依据，需要注意验证标准收载方法是否适合申报品种，其中有关物质检查和含量测定的专属性是考察重点，如采用HPLC法，需要采用合成中间体、粗品等考察分离度。对于国家药品标准中未收载的项目，研究项目设置及方法学研究按照新药的要求进行评价，主要注意有关物质检查和残留溶剂检查。 若执行国家药品标准，需要注意国家药品标准是否适用于本品，能否控制产品质量，是否需要制订注册标准。如制订了注册标准，评价注册标准是否能够控制产品质量。评价原则与新药一致。 下列情况下必须制订注册标准：原料药合成中如使用到一类有机溶剂（国家药品标准中未收载），应将其残留量检查订入注册标准，检出的二类溶剂和三类溶剂订入注册标准；原料药未收入有关物质的，应进行研究并增订入注册标准。 4、稳定性研究 由于国家药品标准中规定了贮存条件，一般可不要求进行影响因素试验。 5、其他问题： 对于申报3（原料药）＋6（制剂）类的品种，若制剂属可以免临床的品种，原料药可同时批准生产。 对于同一申报单位同时按照注册分类6申报原料药和制剂的品种，若制剂需要进行临床研究，原料药不必等制剂临床研究结果而直接批准生产。 二、片剂 1、 处方工艺 原辅料来源和标准要求同新药。处方筛选的基本要求与新药一致。 2、质量研究和质量标准 质量研究的评价要点与新药相同。除以国家标准为基础进行质量研究外，重点关注以下方面。 对于片剂，一般应进行溶出度的考察，对于难溶性药物；以及治疗窗窄的药物，更要进行溶出度考察。评价时关注溶出度的方法学验证是否充分。建议与已上市的被仿制药进行溶出度对比，以部分预测二者人体内生物利用度的差别，降低临床风险。 有关物质也是质量控制的重要内容，建议进行较为全面的研究。根据研究结果酌情定入质量标准。 对于复方制剂（复方维生素类药物除外），应在国家标准基础上对其所含的各个活性成分均进行含量测定研究，以加强质量控制。 3、稳定性研究 评价原则同第一部分。 三、软膏剂 1、处方工艺 主辅料的来源和标准与新药要求一致。由于一般难以获得已上市药品处方工艺，故需提供处方筛选资料。筛选资料与新药要求一致。 2、质量研究和质量标准 若执行已有国家标准，由于处方组成中辅料的差异，故应关注方法学的可行性。若制订了注册标准，新增项目的要求与新药要求一致。 3、稳定性研究 一般可不要求进行影响因素试验，但由于软膏剂一般处方组成复杂，有时为了验证处方组成的合理性，需考察影响因素对处方稳定性的影响。 四、滴眼剂 1、处方工艺 原料药和辅料的来源和级别和新药要求一致。对于适应症为眼部手术或眼部外伤的滴眼剂，全部辅料应符合注射级标准，否则需精制后制订注射级内控标准检验合格后方可使用。 如能得到上市产品的处方、工艺，且申报处方、工艺与其一致，不要求进行处方筛选；否则与新药要求一致。 2、质量研究和质量标准 滴眼剂的已有国家药品标准要求通常比较低，难以控制产品的质量，因此需对其进行全面详细的质量研究。一般应包括pH值、渗透压、粘度、有关物质、澄明度、混悬液粒度、无菌、微生物限度、含量。pH值等项目为常规项目，可参照中国药典方法进行。 有关物质检查是质量研究中的重点。对于有关物质的限量，应分情况进行评价：如国家标准中含有关物质检查项，则可在方法可行且限度合理的前提下按国家标准限度执行；如限度不合理则需结合审评实际进行调整；如国家标准中没有有关物质检查项，则需根据杂质的毒性情况确定。当某杂质含量较大或稳定性试验中有明显增加时，应对其单个杂质和总杂质定量，并定出合理的限度（有时可参考原料药限度或上市药品的对比检测结果），并酌情订入质量标准。 对于含量测定，一般应对国家标准中采用方法进行精密度和准确度验证。对于复方滴眼剂，每一主药均需进行含量测定。关于限度，如国家标准范围偏低，应参考相应资料适度提高。 3、稳定性研究 考察指标中一般应包括：性状、pH、澄明度、渗透压、有关物质和含量。如标准中有无菌项则还应进行无菌项考察。 对稳定性资料的要求同第一部分。特别注意塑料瓶装产品应按药典规定考察低湿度条件下的透气性。 五、注射剂 1、处方工艺 主辅料的来源和标准基本要求与新药一致。处方筛选的基本要求与新药一致。 2、质量研究和质量标准 由于历史原因，注射剂的质量标准控制项目有时不够全面，如缺少有关物质检查项或安全性检查项目，包括热原/细菌内毒素、降压物质、异常毒性等。审评中应重点予以关注。 有关物质是注射剂重要的质控项目，一般需进行研究，并根据情况决定是否订入标准。当主成分不稳定，或制剂过程或长期放置，有关物质明显增加时，应订入注册质量标准，并定出合理的限度。 静脉给药的注射剂，审评时需关注热原或细菌内毒素研究资料，如国家标准中未收载，必须制订注册质量标准，应根据药品的临床用量折算合理的考察限度， 3、稳定性研究 对稳定性资料的要求与第一部分相同。注意塑料瓶装产品应按药典规定考察低湿度条件下的透气性。 |
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