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【转帖】小试至中试——经验分享已有103人参与
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转帖的转帖，联系过原作者，未得到回复，所以暂时把他的联系QQ保密，征得同意后再公开。 小试至中试——经验分享（精华） 小试至中试 作者：碧野香飘 作者简介：碧野香飘，男，工程师，从事医药合成原料药研发和中试车间管理。现就职于浙江某比较牛叉的医药上市企业。联系方式：QQ：********* 一个项目从理论到车间产品，这个过程就是项目研发的过程，包括小试到中试放大全过程。 哥们搞合成搞了有些年头了，从合成的角度聊聊药品合成项目开发，小试到中试全过程，可以跟本行业前辈们共同探讨，提高我本人的业务水平。也对刚接触这个行业或者是准备进入这个行业的同志们也许有些帮助。（温馨提示：此文篇幅较长，达十一页之多，各位观众请提前做好心理准备；欢迎选择A、Give up and Delete it B、Continue to read it）。 刚接触时觉得这个过程那叫一复杂啊，根本摸不着头脑，只好跟着别人做，纯粹的实验室操作工。时间长了做着做着就习惯了。不过个人觉得新手上路还是先虚心的做好实验室操作工，扎实的基础和过硬的动手能力是所有搞研发人必备的技能，这个没有，那只能被人撵走了。 做多了慢慢的就从中摸出了门道，什么是研发，怎么才能做好研发项目，这之间是有蹊跷滴。 看到这里大家尤其是众多新手肯定会骂了，说就说，哪那么多废话嘛。 呵呵，我就喜欢罗嗦，不过如果大家耐不住的话，下面的东西就不用看了。先吊吊大家的耐心，毕竟跟咱们的行业相关哈。 在开始之前，有个个人观点先与大家讨论一下： 个人觉得，女同志大学毕业后不适合搞有机合成类的实验室工作，无论是企业的研究部门还是事业型的科研单位。仪器分析也是如此。原因如下： 1、毒。众所周知，化工合成行业以毒闻名，凡是实验室日常用到的试剂都有毒，其他不常用的也不见优势，女性的生理条件与男性相比较是不占优势，而且女性还承担着民族繁衍这么大的事情，自己搞搞就算了，总不能把宝宝也搭上吧，那代价也太大了吧。我老婆以前就是搞气相的，接触时间不长，很快就让她换其他工作了。女孩子搞这个，不适合。 2、累。做有机合成其实是一件苦差事，很多反应不是一下两下就能完成的，动辄反应咯几小时十几小时，有些还需要中途不断的加个料取样点个板升个温降个温什么的，做好这个就需要不间断盯着，累。哥窃以为女人都是水做的（至少我老婆是的，哈哈），那么柔弱的身体吃不消这么辛苦的，不适合。 3、枯燥。干咱们这一行的要耐得住寂寞的，一头扎进实验室就甭想短时间内出来，过程十分枯燥寂寞的。现在的女孩子一般都属于比较活泼好动型，没事扎堆聊个小天天逛个小街街还行，搞这个，不适合。 4、伤身。这个伤身是环境中各因素的综合体现，不仅仅是毒，还有干燥、封闭等等。一般女性的皮肤与大老爷们比较那是一个水嫩啊，很多女孩子搞这个东东没几天脸上身上就到处发财，红包四起噢，液相尤为明显。要不就是皮肤干燥龟裂，气相是最佳候选项。鉴于市容方面考虑，不适合。 个人观点，仅供参考。 哥们前后溜达过好几个公司，从车间搬桶开始干起，搞到管理。 大学毕业没看清市场，结果把自己给坑了，贱卖给了浙江某所谓的特大型乡镇企业，在那之后的几年里那叫一后悔呀，没的说了。 也许有人问了，既然后悔那还呆那么长时间干嘛？ 告诉你吧，去了一个地方就算后悔也不要贸然跳槽，它既然能够存在肯定是有它存在的理由和实力，这个是要用心学的，要让自己也具有同样的实力才能人往高处走啊。跳槽是要找准自己的定位和市场时机滴。 其实是这样，去之后先经过一个月的洗脑（这是所有企业的手段和伎俩啦，刚毕业都要经过的），然后就被丢到车间搬桶了。 在车间搬桶能搬出名堂来那就是了不起。 首先是体力上的，原本是手无缚鸡之力，经过一番实战演练之后那叫力拔山兮气盖世啊，200L的二氯甲烷，铁桶的，260公斤，连加上铁桶280，搞起来健步如飞，眉头都不皱一下哦。 当然了，你爹花那么多的银子给你上了个大学总不至于是培养你在车间怎么搬桶吧，怎么着也弄点其他的花样吧。 哥们在车间那会儿那叫一勤快呀，车间里上上下下左左右右旮旯角落里都钻过，干嘛呀，学东西啊。 到了车间，学什么呀？ 其实车间还是有很多东西要学滴，并且这些东西在我后来的研发路上起了很大的作用。所以我看到小木虫啊、有机合成论坛啊等等一些专业论坛里面很多新人都拼命发帖声讨企业浪费大学生人才，将人才丢车间里做苦力啊什么的，觉得比较可笑。我是非常赞同企业将应聘技术岗位的大学生尤其是应届毕业的大学生放车间锻炼个一年左右，看实际效果再转至技术岗位。 肯定有很多人无限反对我的观点啦，这我很清楚的，因为当初哥们也是这么做的，每天一边搬桶一边骂老板，哈哈。 前几天在小木虫上看到一帖子，某高校一女研究生（备注：化工专业）发的，说到企业里不想去实验室做实验，想做管理。 心情巨能理解，不过可行性和可操作性不高，我觉得吧，当然也许她是有管理才能和天赋，但是实际情况呢？基本上大小企业里啥都缺就是不缺领导，除非老板是你爹，要不然你一刚毕业的凭啥领导别人啊，如果这姐们站咱边上领导咱，不说话哥就当没这个人；若说话指挥哥的话哥们会直接叫她站远点，哪远呆哪去。随便指个设备保准说不上准确的名称及内部结构还有运行原理故障排除注意事项等等等等，凭啥子指挥我呀。 可别说哥们偏激哦。说这么多意思就一点，那就是身为技术人员要懂得基础设备，免得被人看成文盲。不搞这一行那是无所谓了。 扯远了啊。 搬了一段时间的桶之后，领导看咱这小子搬桶有方，于是就提拔呀，提拔去干什么呢？被提到车间副主任了，专管一抗生素类原料药生产技术和洁净区。 这个说来其实离技术岗位还是差的比较多，不过这段时间当然也不是白呆的，起码了解了啥是洁净区，GMP是嘛东东吧，顺便还参加了公司首次GMP认证，也叫收获不少吧。 最主要的还是基本了解了一些管理基础知识，这在以后的研发路上也比较重要。 好了，现在开始讲研发了，真正的言归正传哈。 有了车间设备基础知识、管理基础知识之后哥们转至研发部门做研发。转的过程可也不是那么简单哦，有点惊心动魄哈。 起先呢，研发部门领导看见哥们做事风格，于是就私下里勾引啦，结果这生产部门不放人。那没辙了，再想一办法吧，考试！ 还好哥们在车间搬桶的时候没忘记这些个分子式啊，结构式啊等等啦，不小心在一拨人中考了个第一，生产部门那叫一哑巴吃黄连啊，于是哥们从桶里逃到了瓶子里了。 刚开始做研发的时候是跟着另外一哥们后面，他说我做，根本不知道为啥要做，不知所云。总不能老是这样子吧，于是呢，哥又发扬了一不怕苦二步怕死的精神，啃！ 啃啥呀？放心，不是啃馒头，更不是啃大肉！ 从基础开始啃。 首先当然是专业基础理论知识，这些事没人能够亲身演示给你看的，只好去找书本了，找邢其毅总可以了吧。于是充分的磨牙，把邢老先生的《有机化学》第四版给全啃了两遍。 在啃书的期间活还是要干的，那段时间也可以充分抓住的，练动手啊，先是每天砸几个瓶子，然后到几天砸一个瓶子，再到一年不砸一瓶子，那功夫是要日复一日的练习才行滴。 现在看有很多刚毕业的同学，到实验室里，充分体现一二三，那就是： 一不问别人。 二不动脑筋。 三不听劝告。 现在这年头，牛人多了去了啊！反正Boss有钱，砸几个瓶子算啥子呀。给他省了又不当奖金发，呵呵。 慢慢的动手能力也练得比较牛叉了，这个过程快的一两个月，慢的当然是无期了，很不幸，哥属于那种比较能钻的，一个多月以后基本上实验室出现的相关实验都能搭了，并且能够做到该垂直的垂直，该水平的水平，该密封的密封，该控制的可控；速度还算一般快吧。这些从字面上看没什么，实际上有很多同志搞了N年的实验，搭个架子一口气就能吹的倒，这儿摇晃那儿漏，设备脏的只能看见个形状，搞个毛哦。无论什么时候，自己所用的仪器工具就是自己的手的增长版，连自己的手都不注意爱护怎么可能做好事情啊。 做着做着，慢慢熟悉了研发的路数了。 当一个项目拿到你面前的时候该怎么做呢？总得表现点啥的吧，不过表现啥也不能表现紧张啊，呵呵。别怕，项目是不咬人的，你搞不了可以换别人搞。 有人肯定是在犯嘀咕了，罗嗦了这么半天，没见什么真东西说出来啊。 呵呵 ，来了。 拿到项目之后呢，首先是要大量的搜索相关文献了，越多越好，真的假的一起打包，回去慢慢的吃掉。从文献报道中找你要的信息，路线情况、原料供应情况、专利情况、杂质情况、晶型情况等等。搞清楚了之后就要对所获得的情报进行筛选，选择既经济实惠又不侵犯专利等等集诸多好处于一身的工艺路线了。 当然了，在很大程度上不会有这么多馅饼同时砸在你脑袋上的啦，就算能砸上那你脑袋也没了，呵呵；偶尔能找到同时满足那么三四个条件的算你出门踩狗屎啦，运气红的不得了啊；很多时候你碰到的不是这个壁垒就是那个限制，要不就是非常变态的保护了，没辙啊。 这个时候最有用的就是平时积累的理论基础知识了，先自己根据搜集的信息判断目标化合物该怎么拆解，有哪些拆解方式，找准它，选用它。 当然比较多的时候是选择快要过期的专利路线，这样既能把规避专利保护做到最好，又能不费太多心思在路线上，目前国内做化学合成原料药仿制研发的大多数运用此法了。 当搜集的有效信息很少的情况下就必须充分利用周围的资源（例如导师啦、领导啦、顾问啦等等等等一些和你自己比起来较牛一点的人物），集思广益，大家共同制定一条路线，参考文献和根据自己确定的路线，充分考虑可能发生的副反应啊什么的，要把杂质情况也大致的排一下，摸索着前进，哥们就做过两三条这样的路线。 哥们有个兄弟是在美国混了N年的博士后，此君无机、有机、生物化学、各类仪器分析、电化学都是非常牛B的。暂且叫他牛博了，意思是牛B的博士了。我们公司博士众多，不过窃以为都是冲那辆车和那套房来的，没几个有真本事的，或是有真本事不愿意拿出来的。 相传某美国公司跟我们公司的生物板块就一饲料氨基酸的合作生产事宜进行双边友好磋商，因之前就被我们的宣传小忽悠了那么一下下，所以洋鬼子来的时候就没带翻译，双边会议现场研发部门某博士领导临时客串翻译（备注：该博士为生物学专业，国内某著名药科大学高材生），当会议进行到一半的时候发生的事情让与会双方都感到遗憾，也让东道主和主角本人感到非常尴尬，临时客串翻译的某领导将相互之间的语言表达用自己最不擅长的方式给表达出来，貌似生物学的一些专有名词未翻译出来，导致双方均不知对方所云何事，于是公司老总闻讯后对此事表示了非常关切之情，也对发生的不快采取了比当年5.12大地震时中央的反应速度有过之而无不及的速度进行处理，临阵换将，某领导下，我兄弟牛博上。因我方对此事的处理非常完善，最终瑕不掩瑜，宾主双方愉快的在公司行政楼会议室举行了协议签字仪式，仪式结束后又在某环境优雅的五星级大酒店举行交流晚宴，之后的一些娱乐安排本人不在现场就不知详情了。 因为我这个牛博兄弟脾气非常拗，什么事情都爱较真，按照美国人那一套思维方式来思考问题，公司里没几个人能跟他合得来，这兄弟看实验室里貌似就哥们看起来比较顺眼（这是我估计的啊，野史未经历史考证），指定要哥们跟他，于是哥们就被这馅饼砸了一下，顺利上位了。 有了这样的一个牛人在身边指导，那做事情叫一顺利啊，搞不明白的地方就直接去找，一点都不客气，我跟他客气他跟我急，唉，哥们都是被逼的呀。哥们跟他混了两年，之后哥们就换去别的公司了，不过还是在此非常感谢一下那牛博。 现在合成路线确定了，该动手搞了哈。 根据自己合成路线所需要的原料列个清单，公司本身仓库能够提供的就直接领用，有很多当然是不能提供了，报买吧；这个过程一般情况是要二十天以上了，这大概是采购部门的最快速度了吧，反正我每次报买无论是小试用的小量还是中试用的大批量从来就没有在一个月之内买齐过。连买个最常规的磁力搅拌也要二十多天，等的那叫一崩溃呀，都能崩好几回了。 东西好不容易在众多殷切期盼的目光中千呼万唤始出来了，有很多同行尤其是新手是拿到东西就整起来搞，看也不看，想也不想，这样是要搞出事情滴，几乎所有公司实验室都出过事故的，损失结果是不一而同，小到冲料，大到中毒起火爆炸，重大到人员伤亡，特大到多人死亡。搞咱们这一行的是拎着脑袋搞啊，你不为自己考虑也要为你爹娘考虑啊，他们喂养你培养你多不容易啊，就这么把他们的劳动成果不当回事啊。 合成路线确定了也就基本上确定了所要使用的原料了，在使用之前一定要先了解原料的理化性质，好好的查查MSDS了，尤其是其化学反应性质和衍生物性质、本身的生理毒性、毒害防护和应急处理措施等。要为你爹妈与妻儿保重龙体啊。当然我现在是情况稍有好转了，做了管理就很少自己亲手搞瓶子了。 还有一个重要的事是原料的检测，开始研发阶段的很多原料都没有检测方法，这是研发过程中经常碰到的情况，一点都不稀奇的。一般自己公司如果没有相关的检测方法的时候就让供应商提供他们的检测方法和检测报告，回来我们根据他们的方法自己再测一遍，且不说好不好，但至少可以使用了。剩下的工作就是检测部门去开发检测方法了，当然是需要研发人员配合进行的了，可千万别以为开发检测方法是不关自己的事哦，那就搞大了啊。 确定了原料的性质之后是真正的开搞了，实验要风风火火的整起来了。 在这个阶段我建议诸位同行，如果你是个懒鬼的话请直接跳到下一段；如果你是比较勤快又有较高的责任心的话，在公司提供给你的操作空间和仪器足够使用的情况下尽量每天平行的多开几个实验，至少是一组两个，有可比性和代表性，可以同时做几个不同的方案，结果也具有代表性，还可以节省项目开发时间。一个好的研发技术人员一般情况下都能做到每天同时开四到五个实验，厉害一点的能做七八个，常规也能做两三个；当然这些都是小试小数量的情况下做的，放大到以升为单位的瓶子里做的时候最好一次就只处理一个，精心操作的话结果更准确点。我本人最多的是一天做十四个，当然都是投料了之后不用怎么动的，到时间取样点板就OK的那种了，用10ml小的顶空瓶做。需要进行后处理的一般一次只搞个四五个，太多了容易搞混掉的；再说公司里给我的就一个通风柜，我强行霸占的一个不算，瓶子也不够多。见过一个巨牛的人，一次性搞了二十几个小瓶子放在烧杯里固定好，放在同一个磁力搅拌水浴锅里，开起来后搅拌子在里面叮叮当当的响成一片，蔚为壮观啊！在这里有一个注意事项需要诸位想一试身手的同行们注意，在投料之前和处理时所用到的仪器和瓶子必须进行详细的标签编号，连使用的后处理器具也需要如此，以免造成混淆和交叉污染，结果是好心办坏事，本想同时做好点，结果一拨实验是白做，在自己尚未达到这个水平之前暂时先别给自己找麻烦；这样一次用到的实验仪器巨多，洗瓶子都要洗死人的。 在自己前面收集的资料情况比较可靠和齐全的情况下很多事情都省去了，我就专找那种什么资料都没有，完全需要自己定的工艺路线来讲好了，这种工艺包含的过程很齐全，大家都能参考，根据需要进行取舍，一般这种情况非常少见了。 拿到原料之后先根据工艺进行初步走通路线，这是不需要计收率的，最后能得到产品即可，在这个过程中也许反应不完全，收率低等等，这些暂时都别管，先得到各步中间体之后闷头往后做，看看最后能不能得到目标产物；能得到，说明走通了；得不到，说明路线不行，必须得换。得到的各步中间体和产物要进行结构鉴定，这个方法很多偶就不多罗嗦了，确定是自己要的东西。 路线走通以后当然就是工艺优化啦。这句话等于废话了。 不错，就是优化。 怎么下手呢？ 从哪下手呢？ 我总结的是这样子的，各位同行可以参考，当然也可以指正。 首先是溶剂，包括反应溶剂和清洗溶剂。一般情况下是溶清状态下反应物接触最好，分子间距离最小，分子运动自由度最大，反应最容易发生，同时溶清状态下也利于搅拌传热和传质。实在被逼无奈的情况下才选择非溶清反应，悬浊或者乳浊，或者边反应边析晶。中间体和成品的精制也是如此，溶剂选择很重要。 选择溶剂一般是根据溶解度来的，有很多原辅料在有机溶剂中的溶解度都是未知的，需要自己去做实验确定其溶解度曲线，有些公司里是分析人员做这项工作，不过我建议研发技术人员还是自己动手做比较好，心里有数，自己做的东西自己最能相信。我就一般都是自己做，不愿意直接用别人的结果，现在我们公司里做这个的都是刚毕业的小姑娘，嘛事也不懂，天天只知道这明星那服装的，上班时间没事就扎堆聊天，她们做的结果我不太敢直接用，需要验证过的才行。 溶解度实验一般一天可以同时做四到五个的，前提是实验人员必须耐心，这个是根据现象来判断的，每次加入量又非常小，没耐心做出来的数据必定有偏差，大多数情况下是偏小，曲线斜率偏大，在X—Y=温度—溶解度二元数轴图中曲线跟准确曲线相比较靠近温度轴，曲线波动也比较大，不能做到很平滑的上升或者下降，一看就知道不具有参考价值。 从主要原料开始，根据待试验的物质结构来粗判其溶解性，逐渐摸清楚其在有机酸、有机碱、醇、酯、醚、酮、卤代烃、烷基苯、烷烃、杂环等（当然不是以上这些类的溶剂都要做了，可别被误导了啊）各常规溶剂中的溶解度之后，根据溶解性和溶剂沸点情况综合考虑选择合适的溶剂，选择的原则一般是沸腾状态溶解量大，不产生溶剂化物，曲线有明显的溶解拐点，这样既有利于物料的溶解，又能减少溶剂量，同时也很好的解决的析晶问题，溶剂选的好的话要少走很多弯路；通常要开始要同时选三四个溶剂，一个主要的，另外要备用。溶解度曲线数据是要保留到项目结束后完全转移给生产部门的。这是很重要的基础数据。 优化过程中要对项目从上结构的起始物料开始，每个中间体都要摸清楚这些基础数据。 解决了溶剂问题，再就是杂质和物料配比了，一般情况下这两种情况是并存的，能够同时解决，调整配比的目的就是得到高纯度（含量）、高收率、低杂质的产品，最好是直接合成出来就合格了，实在不行那也要好精制才行。 优化是一个很漫长也是比较痛苦的过程，需要很多非常细致的工作才能做好的。一般情况下少的一两个月，多则无期，运气好的话一炮就搞定，不小心就直奔主题了；不过这种情况比较少见，有部分非常牛的人在对项目理论研究的很透彻的情况下能做到，一般合成人员要达到这个水平那可谓是山高路远漫漫征程啊。 优化的基本内容是反应优化、工时优化、杂质优化、配比优化、理化性质研究、质量标准建立等。这个过程那叫一个痛苦啊，基本上都要加N多的班哈。第一次搞项目的时候，跟另外一同事，两个人一人一天的倒班搞，每个月上四十多个班，一年算下来总班数超过正常的两年总和。虽然后来没有突破这个纪录，但是也是差不多的，加班是少不了的。 身为技术人员或者立志投身技术事业的各阶段人员要有充分的心理准备哈。 曾在网站上看到对技术人员的真实写照： 起的比鸡早， 睡的比猫迟， 干的比牛累， 吃的比猪差。 哥们严重同意以上写照，感同身受的噻。 现在哥们给大家一项一项的慢慢讲白搭。 说到底，工艺优化过程其实就是搞破坏的过程，只是比无方向意识的破坏多具有一定的可操作性和目标性而已。 优化过程要做非常多的破坏实验，积累非常多的破坏数据。 大家看到“破坏”这个专业名词不要跟哥们说你不懂哦，那你干脆别搞了，没搞头了。 看到上面写的优化的基本内容各位新手不要以为是分开进行的哈，其实各个内容都是互相之间有鸡肠绊狗脚的裙带关系了。 大致过程是这样的，先是根据走通的工艺，不计成本的把反应搞完全，不计成本的目的是节约成本，这个可别忘记了。毕竟小试成本比较低，搞的起研发的企业都是能承受滴。反应完全的指标一般都是以主要上结构的原料或者价格很昂贵的原料反应完全、原料向目标物质转化率最高为准，毕竟工艺这个东东到最后是要上车间生产滴，一锅料几万几十万甚至更贵，这么高的成本丢进去搅和搅和得不到东西那是不行滴；搞来搞去结果搞出来的东西全是杂质那也是不行滴；老板不答应，老板娘更不答应了哈。 反应搞定了，知道这么搞下去行的通了，那再接着调配比，调工时，这两个一起搞来的比较快，不要配比是小了，结果一锅料要反应十几天二十几天才反应完，谁有那耐心等啊；也不要工时短了，投料十几分钟后反应完毕，但除了基准物料外其他的都是几十倍量，成本根本不可控，那也得歇菜了。调节配比和工时的标准一般以成本比参考成本低，工时较短（一个工序从投料到出产品两天左右完成为宜，时间更短更好了）。有时候适当考虑市场成本，当公司战略是要抢占市场的时候那就难免要牺牲一些方面了，例如收率、成本等。总之是要考虑综合性价比了。有个小窍门与各位看官分享一下：小试过程中母液也很重要，不要全扔了，必要的时候测一下，做做物料平衡什么的，如果杂质含量比较高的话还可以分离杂质用，比巴巴的找合成方法去合成杂质要方便的多。 其实在搞定反应和配比工时这些的时候杂质就一起解决了，杂质解决不了的话工艺根本不能确定，呵呵。根据反应工艺确定的情况就可以确定各原料、中间体及成品的质量标准了，有些产品如果是上了药典的则按药典标准执行，若是卖给洋鬼子的话那就要按照洋鬼子的标准执行了，检测方法当然也要同步跟进。如果你搞的东东有特殊晶型要求的话那要花一些时间在晶型上了，具体怎么搞的话，那相关文献和学习资料很多，自己找出来学习就可以了。 然后就是看看哪些杂质还没有搞定的，抓紧时间搞杂质了，这个东西又不需要规范，只要能搞出来提供样品就够了，能想到什么方法就用什么方法，无所谓手段，只要结果就OK了。 在完成了工艺中基本反应参数之后就是生产参数了，生产参数主要是析晶时间、温度，后处理方法、使用的物料，物料流转方法、固液分离方法及参数，干燥温度、时间、方法，颗粒度控制，包装及储存条件选择，各步反应釜怎么清洗、清洗用什么溶剂、多少溶剂量等等。生产参数相对比较简单，有些在前面的工作中顺带完成了。后续需要做的事情就比较少了，主要是完成颗粒度和包装问题。 颗粒度的要求一般是由客户提出，本公司生产出来后基本进行初步破碎，若客户有其他方面要求则进一步粉碎。 包装条件选择主要是跟中间体或成品的稳定性有关系，这需要进行稳定性方面的研究。当然这些工作相对比较简单，但比较耗时。不过这是必须要做的工作，不然的话产品在包装好仓库储存过程中稳定性不合格那会搞死人的，哭都来不及啊，所有涉及到的文件都要进行重新修订，或许直接要重新进行生产，惨喽！ 搞定了小试工艺后，根据确定好的工艺，要完全执行工艺条件和参数，在实验室进行小批量验证，在这过程中出现的偏差要进行调查，查出问题的症结所在，并提出解决方案，重新修订工艺，然后再验证。 小试验证之后再实验室进行逐步放大验证，有些单位要求比较严格，同时也比较谨慎的时候需要进行从毫升级别到1L，然后到5L、10L、20L等等逐步放大，这样操作如果说对于不着急的项目或者公司本身研发队伍比较庞大而项目又很少的情况下可以进行，但是如果是相反的情况那就根本没时间这么搞了，这样等一步步搞下来要等到猴年马月呀。哥们好像没这么做过，呵呵，都很急，连小试给的充分时间都没有，全是急匆匆的上，可怜呀！ 收集到比较完整的小试工艺验证数据后就可以开始写项目小试总结了，小试总结得很明确的包含以下内容：项目背景、产品用途、文献资料情况、专利情况、路线选择情况、杂质情况、具体工艺、工艺发展过程、工艺优化专题报告、小试数据、小试验证数据、物料平衡情况、关键控制点和关键工艺参数、中控方法、收率控制点、安全控制点、项目注意事项等等，写写下来差不多七八十页吧，这就要求有些内容在项目开始阶段就写总结了，做好一样工作之后马上就抽时间写好，到最后汇总一下就可以了，速度又快，质量又好。不然的话领导肯定不同意滴。一般项目做好之后给个一星期左右的时间写写总结，然后就上报了，一星期哪里来得及呀。 等小试总结都完成了之后，领导批示结束，这个项目的实验室阶段就基本告一段落了，开始转移舞台，鸟枪换炮，往大了整吧。 前面的小试优化部分讲的很粗糙的，若细致的讲哥们没那耐心，说了也不一定大家都能够接受，因为有很多实验大家各有各的方法，不一定都能认同别人的那一套东西，只有套路一样的，流程基本相同，了解这个就OK了。 中试之前，一般正规产品都有很多文件要起草的，哥们是混医药企业的，尤其如此，一切都按SOP，项目到车间中试一级的时候要经过两个阶段，首先是试生产，然后就是验证生产。 试生产，顾名思义就知道是试的阶段了，还不算是完全工业化，这是检验小试工艺是否能够用车间设备完成生产，在这过程中很可能会出现非常多的问题，这是放大效应引起的问题集中爆发。有时候感觉这工艺就像一体弱多病的孩子，一换个环境马上就病殃殃的了。哥们最近做了一个项目很成功，试生产一批搞定，比小试好多了，马上上验证，三批两个月不到搞定，偷着乐了。 试生产之前得先根据小试总结起草试生产方案，这是试生产合法开展的依据，试生产过程基本上都是按照试生产方案进行。开工之前要对生产操作工人进行培训。 试生产前后过程技术人员一定要亲自过问，从反应釜有没有洗干净到原料是否到位、是否合格再到产品生产过程是否正常、产品质量是否合格，坚决盯着每一个关键步骤关键操作，因为这个过程会出现很多的问题，包括安全问题、质量问题等等。出现了问题是要技术人员找原因并且解决问题的，如果不盯的牢一点，被工人忽悠了你别说能解决问题了，找原因都不知道从哪下手。有些比较懒的哥们也许不相信，到时候就知道了。我做中试的时候基本上每天正常上下班也至少有6小时以上的时间在车间现场，一般都是早上上班到晚上十一点左右下班，通宵奋战也是家常便饭，技术人员要有吃苦的心理准备。 遇到问题也不要慌，不要手足无措，冷静的了解当前情况，往前追溯到原料，中间的每个环节上有异常都不要放过，如果在原料和操作上找不到原因就转向设备，设备上找不到就转向工艺本身，反正就那些东西，那些条件，用心就能找到的，找到了就想办法解决掉，并在总结上要非常明确的注明异常出现点、原因、规避方法。 试生产完毕，一般情况下要做同规模的验证生产，规范的药企在这方面要做的文件很多，相关的规程啊记录啊做起来吓死人，这都是GMP闹的，呵呵。其实规定是好的啦，执行都是有偏差。 验证一般包括工艺验证和清洗验证，在投料生产之前必须先完成法律文件，让验证生产有法可依。这方面的文件主要有：验证方案、规程、记录。如果工艺步骤长的话，一般要搞个一个月左右，新手搞文件时间翻倍吧。 完成文件工作的同时必须盯牢生产准备工作，车间的设备清洗、物料准备、检测部门的准备工作、各部门之间的协调等，一揽子活呀，综合起来搞，如果是用心的人，一个项目搞下来就能学习到很多东西。 文件都搞定了之后，就可以在车间开搞了。 在通过试产的摸索之后工艺上基本上都做过相关能够适应车间设备的调整，原则上来说，写在验证文件中的工艺是本次验证的最终工艺，整个验证过程中涉及到工艺的都完全依照验证文件中的来执行，绝对不能进行其他的变动；若需要变动，则需要申请参数变更，要解释无数次理由，找N多领导签字并终止本次验证，按照变更后的参数重新进行验证，本次验证判定为验证失败。实际上目前国内的广大单位都不会这么死扣的，有些也许连试生产都不做直接搞验证，不可能没有变动的，于是就一边车间里搞着生产，一边搞着资料变更，到最后一起出来，profect了，天衣无缝了，完全能够应付很多“有关部门”的检查了。 好了，验证生产搞完了，总结总结，搞定了。 这就是小试到中试全过程，文字描述很简单，小说一般，快的半小时之内就看完，不过不知道是否有人在看的过程中感受到从头到位都包含的一个词，那就是责任心。 个人总结，前后共花了四天左右时间，穿插进行，终于完工。希望各位同学在有补充的情况下尽情补充，然后传出来大家共享，互相学习，互相促进，为使自己成为老板的香饽饽而奋斗！为了自己的光明前程，为房为车为老婆为娃而奋斗！ |
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30楼2010-03-10 15:57:17
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