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【讨论】对照品含量问题 已有3人参与
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创新药的对照品含量怎么测？ 经过结构确证后，怎么测含量呢？  高氯酸好像不行 各位有没有相关经验? |
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2楼2009-10-26 13:53:09
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中国药典的化学对照品 摘 要:药品检验是验证药品质量的一个重要手段，是国家药品监督保证体系的重要组成部分，在保障药品安全有效方面有着重要的不可替代的作用。在药品检验工作中我们常会用到一种用来检查药品质量的特殊参照物——药品标准物质(标准品或对照品)，以它作为确定药品真伪优劣的对照标准。药品标准物质在药品检验中具有十分重要的地位。随着仪器分析的广泛使用，必将越来越多地使用药品标准物质。笔者就化学对照品的类别、制备、标化、发放、保存和使用等作一简介。 关键词:中国药典 化学对照品 药品检验 药品标准物质 l 标准品与对照品 1．1 标准品 标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测 定的标准物质，按效价单位(或 g)计，以国际标准品进行标定。例 如卡那霉素标准品、胰岛素标准品、凝血酶标准品等。 1．2 对照品 对照品系指用于化学合成药物及中药有效成分测定的标准物 质，包括杂质对照品，但不包括色谱法中的内标物质。例如水杨酸对 照品、地高辛对照品、环丙沙星对照品等。 2 对照品的分类 根据用途，对照品可以分为以下5类： (1)鉴别用对照品。用于药品鉴别项下的红外、薄层色谱等的 鉴别。 (2)检查用对照品。用于药品检查项下有关物质、溶出度及含 量均匀度的检查。一般情况下，鉴别检查用对照品的纯度应不低于 99．0％ 。 (3)含量测定用对照品。用于含量测定，纯度要求较高。一般情 况下，含量测定用对照品的纯度应不低于99．5％。 (4)熔点标准品。为一系列具有不同熔点的标准物质，用于熔 点温度计的校正。例如偶氮苯(熔点69℃)、磺胺(熔点166℃)、双氰 胺(熔点210．5℃)、糖精(熔点229℃)、酚酞(熔点263℃)等。 (5)溶出度校正片。为特殊制备的某种药片，通常为水杨酸校 正片，用于溶出度仪的校正及实验操作技术的校正。 3 对照品的来源与制备 对照品通常来源于原料药的精制品，其中： (1)国内对照品：由国内生产厂家提供精制原料，再经中检所 精制、标化和分发。 (2)国际对照品：包括EP、BP和USP对照品，分别由欧洲、英 国和美国药典委员会提供，可以不经标化使用。 (3)进口药对照品：由国外厂家或外商提供，经中检所重新标 化后分发。各口岸药检所只有使用由中检所提供的进口药对照品、 进口药品的检验报告书才有效。 4 新药和地标升国标的对照品 新药研制单位在拟定新药质量标准时，应同时拟定对照品的质 量标准，并按对照品质量标准制备标化一定数量的对照品原料。 新药和地标升国标后的对照品的供应，原则土自标准执行之日起，由生产厂家负责制备供应一年，一年后将该批对照品的有关资 料及剩余对照品转至中检所，并协助中检所统一制备和供应。 新药研制单位的对照品发放若有困难，应修订药品质量标准， 取消对照品的使用，否则其新药质量标准不能上升为国家药品标准 或药典标准。 各地药厂及药检所在拟定和复核药品质量标准时，一定要考虑 质量标准中所需对照品是否稳定，精制原料是否可以长期提供，因为 只有按时提供合格对照品，才能保证制定的质量标准得到严格执行。 5 对照品的标化 对照品的质量直接影响到检验样品的结果。因此，对照品的标 化十分重要，中国药品生物制品检定所为此制定了严格的标化程 序。 首先应根据中国药典或卫生部标准，参考USP，BP，JP等国外 药典，查阅Merk Index等资料 确定对照品的标化项目和检验方 法。标化内容包括： (1)物理常数的测定 1)熔点：依药典方法进行，取三次测定的平均值加温度计的校 正值。熔点现象不易观察的品种加作DSC熔点测定。 2)比旋度：按药典规定的方法测定，空白左右分别测定3次，样 品左右分别测定5次，计算平均值。 3)吸收系数(E： )值：测定时要求平行两份样品，每份样品按两 个浓度(药典浓度±10％)进行测定。 (2)纯度考察 重点用薄层色谱法和高效液相色谱法两种方法作“有关物质” 检查： 1)薄层色谱法：要求两个展开系统，显色灵敏度要达到检测量 的0．1％ ～0．2％。对照液的点样量为梯度，样品液的点样量为药典量 和药典的加倍量。实验的结果要报出样品的Rf值、杂质的量。当杂 质的量较大时，要用双向展开的方法确定样品是否分解。 2)高效液相色谱法：要求两种流动相或不同型号的两根柱子， 最小检出量要达到检测量的0．1％ ，进样量为药典量和药典量的加 倍量，进行二极管阵列检测峰纯度，用归一化法或主成分自身稀释 对照法计算杂质量。 (3)含量测定 要求用两种方法测定含量。一般为容量法和色谱法。容量法要 求两人分别测定3～5份。每人的平行实验结果以及两人的实验结 果的相对偏差均应小于0．3％。高效液相色谱法需用3种浓度作校 正因子，精密度要求尼 小于1．5％。若用分光光度法测定含量，必 须用对照品法，E值法只能作参考。含量测定用的化学对照品还要 求作DSC纯度测定。 6 对照品的发放与供应 中国药典的凡例规定，标准品与对照品(不包括色谱用的内标 物质)均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供 应 ]。我国药品国家标准物质是由国家药品监督管理局授权中国药品生物制品检定所统筹规划、制备和分发的。P> 标准品与对照品发放时应附有质量要求、含量、用途、使用效期 和装量等使用说明。中国药典(二部)附录列出了药典标准中常见的 标准品与对照品名单，可供查阅和订购。 7 对照品的保存和使用 应注意以下几点： (1)对照品应按说明书规定的条件妥善保存，一般置于燥阴凉 处保存，某些对照品如维生素E等需避光低温保存。要注意对照品 的使用期限，过期、变质的对照品不宜再使用。 (2)使用对照品时，应严格按说明书执行。一般情况下，供鉴别、 检查用的对照品不能用于含量测定。红外鉴别用的对照品使用时应 注意与样品在晶型上的差异，必要时可采用相同的方法对样品和对 照品重结晶。例如氨苄西林钠具有多种不同的晶型，可用丙酮对样 品和对照品重结晶后测定，以确保二者晶型和红外光谱图的一致0】。 (3)除另有规定外，对照品使用时应采用适宜的方法测定其水分的含量，按干燥品(或无水物)进行计算后使用，否则会造成含量 测定结果偏高。对热稳定的对照品可直接干燥后使用；对热不稳定 的对照品可同时另取一份作干燥失重，扣除水分后使用 。此外，对 照品若含有结晶水或盐基，使用时应注意其换算。 (4)由中国药品生物制品检定所提供的对照品或国际对照品为 法定对照品，以法定对照品作对照标化的原料可称为二级对照品或 工作对照品。药品生产单位为节约成本，可使用工作对照品进行日 常检验，但药品检验所必须使用法定的对照品，出具的检验报告书 才具有法律效力。 |
3楼2009-10-26 14:26:54
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在给一篇电子刊物的意见，这些东西一方面是一线技术评审人员工作中的体会和心得，同时也是他们潜在的审评“量刑”依据，个人觉得他们的意见应该引起充分重视，这样有利于资料顺利通过技术评审 数据库：电子刊物 记录号：1/1 发布日期20050522 栏目化药药物评价 标题对药品注册中对照品（标准品）有关技术要求的几点思考 正文审评三部 张哲峰 摘要：本文说明了标准品（对照品）在药品研发中的重要性，并对其标定工作初步提出一些观点，以 期与业界同仁一起探讨、交流；并希望在药品研发过程中，研制单位应注意及时与中检所联系制备与标定 事宜，以保证研发工作的连续性。 标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特 性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物 检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品 检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提 供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究中，普遍存在对照品 （标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉 及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量 研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照 品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。《药品注册管理办法》附件二对申报 资料项目11明确规定“提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定 方法和数据”。但目的申报资料中，此部分内容未得到足够重视，研究水平参差不齐，甚至忽视，为切实 做好药品注册的整体评价工作，尤其临床前基础研究的整体评价，提出几点思考，希望与业界同仁一起探 讨、交流。 1.所用对照品（标准品）中检所已经发放提供（可参阅中国药典2000年版二部附录ⅩⅤG），且使用方 法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号， 不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品 用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定 方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用， 不必重新标定。 2.申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报 时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申 报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定 有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品 （标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证 其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该 批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国 外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源 性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。 3.直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标 准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。 4.对照品（标准品）标定的技术要求： 4.1.创新药物 应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及 分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提 供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理 毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯 源。 ●纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经 统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。 ●对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度 高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方 法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化 剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法 要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定 （标定时不发生副反应）等要求。 标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约 20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其变色敏锐，并用电位法 校准其终点颜色。（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴定法的计算， 可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。 标定结果要根据3个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结果，并 报告可信限。 ●如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的原料，色谱法确定纯度 后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品 （标准品）的换代和量值传递。 ●用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多组份抗生素，其组份比 例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一组份纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量 值传递的恒定。 ●仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的要求一般可适当降低。 ●杂质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究资料，应具备较高的 纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。 4.2其他类别药物，可参照4.1要求进行 ●用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工作标准品为基准标准品进 行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化 常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生 物检定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂量和剂距选择、缓冲 液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线 测定法（3.3）”法进行可靠性测验及效价计算。 以上所述，仅为个人观点，旨在说明标准品（对照品）在药品研发中的重要性以及相关问题的解决思 路，以引起业界同仁的重视，并希望就此问题一起探讨交流。按照《药品注册管理办法》，上市药品质量 标准所用标准物质均须由中检所负责标定和管理，药品研发过程中，研制单位应注意及时与中检所联系标 定事宜，以保证研发工作的连续性。 [ Last edited by wyj970 on 2009-10-26 at 14:34 ] |
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