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voyager88金虫 (著名写手)
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关于FDA推荐溶出方法的直接使用问题 已有1人参与
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一开始入行时，在筛选溶出介质之时，FDA推荐的溶出介质或USP收载的溶出介质都是直接使用的，后来渐渐地读了谢沐风的文章，看了很多理论，总结出一点——要筛选具有区分性的溶出方法。现实中FDA或USP方法不一定是区分性最好的方法，拿到以后得调整，将其改成了最具有区分性的方法。当然本人觉得这种做法确实很有道理，因为它更有利于溶出曲线的比对，就连FDA给出ANDA的QBD模板中速释制剂的处方研究部分也采用了这种方法。但是近来有看了一些资料，这种观点又乱了。FDA相关资料介绍，USP/FDA推荐的溶出方法是经过临床模拟，是做过体内-体外性研究的方法。也看过FDA相关解释的ppt ——筛选ANDA产品的溶出方法时，首选USP收载方法，USP中未收载时选择FDA推荐方法，只有在FDA推荐方法也未收录的情况下，才自筛方法。看完资料，结果完全翻转了，FDA溶出方法不应该更改！ 不仅是FDA推荐的溶出方法，日本仿制药一致性评价中也给出了许多溶出方法，最典型的是质子泵抑制剂类产品仿制药一致性评价的溶出方法，部分产品是统一使用了pH6.0 50rpm；pH6.0 100rpm和pH6.8 50rpm。这些通用方法对于某个特定产品来说，它并非区分性最好，质子泵抑制剂使用的包衣粉不同，临界释放pH也不同，有的水中能出来，有的出不来，但是日本都用它做一致性评价了，应该足够说明的它的合理性。以上的三个介质，加一个USP介质就已经4个了，如果我们在此基础上再去自筛方法，不但增加了对比溶出曲线的难度，还有可能对结果造成更大的误差。如果必须要自筛，又该怎么筛才合理呢？ 难道这个问题的解决方式是：折中一下，如ANDA的QBD模板中所说，多开发一个溶出方法，将产品开发和质量控制的方法分开。既满足用作产品开发时的溶出曲线比对的要求——有区分力，又满足不改动FDA/USP/PMDA给的溶出方法——具有体内外相关性，用作质量控制。但是这样一来，不就得做5个介质了吗？ 请各位同仁共同探讨，集思广益。 |
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voyager88: 金币+3, 也许如你所说吧 2015-10-26 15:54:57
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voyager88: 金币+3, 也许如你所说吧 2015-10-26 15:54:57
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FDA没强制要求非得采用USP的方法，只有在其合适的情况下，可以直接采用。但是如果FDA推荐的方法你认为不具有合适的区分性，则可以自行开发方法。为了证明你方法的合理性需要写一个方法开发总结报告。 我的做法是，FDA方法如果不合适，就放在一边。最后开发之后，只把中试的样品采用自建方法和FDA的方法进行同时测定比较，满足既有的所有药典要求。 另外想说的是，不要把体外溶出搞的太复杂，它的核心就是它只是一个方法，最主要的目的是监控生产产品的批间均一性，保证生产工艺的稳定性。如果非要把体内牵扯进来，我只能说我们给予它的期望太高了。 |
6楼2015-10-26 15:50:48
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voyager88: 金币+2, 有道理，不过BE已经出政策要实行备案制了 2015-10-28 09:49:00
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voyager88: 金币+2, 有道理，不过BE已经出政策要实行备案制了 2015-10-28 09:49:00
| 国内最大的问题就是BE不是备案制，如果BE备案制的话，为了提高BE的通过率，研发人员会会尽可能使体外溶出方法更合理，使自研与参比在各介质相似，然后通过BE实验来验证你的的溶出方法是否合理，但是现在这种制度不给研发人员调整的机会，只能等几年之后，看是否重头再来。回到你的问题，FDA推荐的介质，大部分区分力都不强，我总结了下，大部分都是快速溶出的，当然也有一些具有区分力（比如雷迪帕韦索氟布韦片），不管怎么样，至少FDA这个介质对原研是适用的，是不是原研用来做处方工艺筛选的介质那就不一定了，总之一点，日本、美国相关产品的溶出方法都可以参考，需不需要改变，那就要根据你自己产品的实际情况，只要不人为的把溶出做快，其他的都是可行的，也就是说是否合理这个度要研发人员自己把握，如果你做过国外项目，我相信你就不会再迷惑了。 |
8楼2015-10-28 09:37:07
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我们是要仿产品,不是仿标准.拿容易理解的杂质检测来说,药典标准显然有可能无法分开你工艺特有的一个杂质,那么药典标准显然不能作为你的质控标准. 溶出度标准也是类似的道理,原研产品的工艺参数变化与溶出曲线,通过临床生物等效性建立了相关性,能够有效地由体外实验预测体内结果;显然这并不意味着你的工艺参数也能与原研的溶出曲线能够相关,毕竟你的工艺与原研工艺很有可能是不一样的.你必须要通过生物等效试验建立自己的IVIVC相关性。当然，有些简单的产品可以豁免生物等效实验，豁免的条件WHO最松，FDA最严。 日本的一致性评价又是另外一回事，它是对日本国内早期批准的产品进行的再评价，你可以发现这些产品都是老品种。这种背景下，肯定是要考虑评价的成本和效率。 |
9楼2015-10-28 15:18:21
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