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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 计算模拟区 » 量子化学 » ［求助］急切求助老汉yalefield同志！
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gwdavid

木虫 (著名写手)

小木虫散兵坑坑长

[交流] ［求助］急切求助老汉yalefield同志！


老汉同志！
     小弟在小木虫混不足半年，可是已深知阁下资历颇深，学识渊博。之所以点名请教您，是因为我之前不只一次的发过此问题的贴，可是均无人解答，这是一个关于autodock的问题，我并非懒惰，我也翻遍了autodock的官方网站和他的FAQ系统maillist，可是均未找到满意的确切答案，这个问题困扰了我好长时间了，本人努钝，望能不吝指教！



其实问题很简单，可是这个不解决就涉及到一串的问题不能做，是这样子的：

我用autodock做包含一个ZN原子的蛋白质，ADT无法为zn赋电荷等参数，存出来的pdbqt文件中zn的电荷怎么都是0
1。我不明白为什么，在AD4_parameters.dat里边分明有zn Fe Mg等种类金属原子的参数，而ADT或是prepare_recepter4.py均无法为其赋参数？

2。我手动更改pdbqt文件的zn电荷为2.0，这样可以，也可以做对接（我拿ACE与依那普利做实验），可是结果与实际相去甚远，看对接结果应该与zn的电荷太高与羧基吸引力太强导致。看到其它人都更改zinc radius: 0.87 A; well depth（epsi）: 0.35kcal/mol; and zinc charges: +0.95 e，可是第二项是什么意思呢？

3。卡托普利是巯基类的ACEI，可是由于这个配体分子是-SH，而不是一个S离子，所以在对接时autodock竟然根本不认为他与zn有作用！！这个该如何呢？



万请您能指教一二！感激不尽！！
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个人博客：[url]http://blog.sina.com.cn/gaiwei[/url]
1楼 2008-08-01 18:10:51
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tjegg

铁杆木虫 (著名写手)
恩，问题很专业，我帮你顶，学习学习。。。
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除了你的亲人，没有人应该对你好，对你好的人，一定要珍惜。
2楼2008-08-01 18:27:46
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xxffliu

铜虫 (小有名气)
★ ★ ★
csfn(金币+3,VIP+0):3Q
ADT用gasteiger方法算电荷，而这种方法是没有办法计算金属原子的局部电荷的。一般赋normal charge，也就是+2，当然，这样会引入很强的静电作用。epsi是锌离子范德华势井的深度。至于第三个问题，硫阴离子的电荷和半径都很特殊，ADT的原子类型定义的还不够完全，所以这些参数还是要自己查文献手动修改。
很抱歉我还没有做过这样的体系，所以只能说说自己的看法，没有办法给出解答，还是请高人来解答。
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3楼2008-08-01 18:41:24
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xxffliu

铜虫 (小有名气)
我的建议是如果条件允许，换一种商业对接软件试试，另外看看文献上做ACE模拟都是用的什么样的方法来处理。
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4楼2008-08-01 18:42:36
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gwdavid

木虫 (著名写手)

小木虫散兵坑坑长
引用回帖:
Originally posted by xxffliu at 2008-8-1 18:41:
ADT用gasteiger方法算电荷，而这种方法是没有办法计算金属原子的局部电荷的。一般赋normal charge，也就是+2，当然，这样会引入很强的静电作用。epsi是锌离子范德华势井的深度。至于第三个问题，硫阴离子的电荷和 ...

非常感谢您的解答！
我想进一步问一下范德华势井的深度是表示什么的？
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个人博客：[url]http://blog.sina.com.cn/gaiwei[/url]
5楼2008-08-01 18:54:16
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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚

先说金属离子

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
csfn(金币+10,VIP+0):3Q
金属元素原子上的电荷，的确是个大问题。
这个需要比较系统的研究，而不能敷衍了事。
因为它导致的相互作用很强，它稍微变变，对接评估就完全变样了。

推荐一篇文献吧。

PROTEINS: Structure, Function, and Bioinformatics 67:593–605 (2007)

Accounting for Ligand-Bound Metal Ions in Docking Small Molecules on Adenylyl Cyclase Toxins

Deliang Chen, Gerd Menche, Trevor D. Power, Laurie Sower, Johnny W. Peterson, and Catherine H. Schein

作者建议用+0.8

下面是作者的意见

Importance of the partial charge on the metal ion

We used the 1K90 crystal structure of EF to determine the optimum charge setting for the Mg2+ ion (which was substituted for Yb3+ in the experimental structure) in the active site when using AutoDock. Since the energy function depends heavily on the electrostatic term, the partial charge assigned to the magnesium ion should be of major importance for the calculated binding energy.

The nominal charge of +2 will be diminished by partial bonding to the adjacent groups. Therefore it appeared reasonable to use charges with values of +2 and lower. Dockings of the same group of test compounds (selected from ZINC or synthesized in house) were performed with three different partial charges: 0, +1 and +2. The results are displayed in below. Surprisingly, there is little relative difference between the energies computed with 0 and +1 charges (Top). The correlation is a bit weaker when comparing results of the +1 and +2 calculations (bottom), with the major outlier a compound with two carboxyl groups. While the relative values do not change much, absolute docking energies decrease with increasing charge on the metal ion.

We concluded from this data that the metal ion charge was important, especially with charged ligands, and tried additional settings between +0.8 and +1.25. As noted in the text, a setting of +1.25 was too high, as judged from very short Mg-O bond distances, so a charge of +0.8 on the metal was used in this project.

论文的全文在第二个附件里

[ Last edited by yalefield on 2008-8-1 at 20:45 ]
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6楼2008-08-01 20:43:17
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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚

不知道国内是怎么研究的

★ ★ ★ ★
csfn(金币+4,VIP+0):3Q
硕士毕业论文
基质金属蛋白酶及其抑制剂的分子对接研究（Molecular Docking Study of MMPs and MMP Inhibitors）
作者：洪渊;  导师：裴瑾;房学迅;
吉林大学 2007
关键字： 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶抑制剂 分子对接 分子动力学模拟
       
中文摘要
基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMPs)是由细胞分泌的Zn2+依赖的金属内肽酶的总称，在其催化结构域中有一段十分保守的氨基酸序列HEXGHXXGXXH，其中的三个组氨酸被认为可与酶活性中心部位 Zn2+结合形成配位键，对酶的催化活性起重要作用。
MMPs不仅能切割细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)组分，而且能降解其它的蛋白酶,并参与细胞因子、生长因子、激素和细胞粘附分子受体等的合成和分泌的调控，从而在一系列生理病理过程中发挥重要作用。而MMPs在肿瘤的生长、浸润、转移、血管新生和细胞凋亡中的关键作用已被确立，以MMPs为靶点的治疗策略也迅速发展起来，因此MMP抑制剂(MMP Inhibitors, MMPIs)也成为抗肿瘤药物研究中的热点之一。
本论文通过对MMPs的三维空间结构解析,使用AutoDock和GROMACS等软件,运用分子对接方法和分子动力学方法对MMPs与焦性没食子酸相互作用方式进行了探讨。发现在整合过程中焦性没食子酸与MMPs的催化Zn2+离子之间没有相互作用...
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7楼2008-08-01 21:05:55
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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚

博士论文

★ ★ ★ ★
csfn(金币+4,VIP+0):3Q
阳离子—π相互作用的理论研究及基于钾离子通道结构的药物设计
作者：谭小健
导师：陈凯先
单位：中国科学院上海药物研究所

摘要
论文对生物体内的阳离子—π相互作用开展了如下研究工作.
(1).进一步研究了金属离子,特别是碱土金属离子与芳环体系的相互作用.分子轨道相互作用分析表明,金属离子与芳环的作用是通过s-π和p-π作用远远强于碱金属离子.
(2).通过研究镁离子与不同取代苯之间的相互作用, 发现供电子基团的推电子效应,有助于增强阳离子—π相互作用,而吸电子基团导致π电子的减少,静电相互作用减弱,导致总的结合能降低.
(3).运用高精度的计算方法,G2、G3和CBS-Q验证了锂离子和钾离子与苯作用的结合焓,预测了碱土金属铍、镁和钙的离子与苯的结合能,并推测钠离子—苯复合物的结合焓尚有待更为精确的实验测定.

论文围绕钾通道主要开展了两方面的研究.
(1).用量子化学计算方法研究了季铵离子(TEA)抑制钾通道的作用机理.
(2).采用了分子对接方法,根据钾通道的晶体结构搜寻了MDL/ACD和CNPD数据库,从中筛选出结合能较高、类药性好的化合物.
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8楼2008-08-01 21:08:22
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gwdavid

木虫 (著名写手)

小木虫散兵坑坑长
非常感谢！
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个人博客：[url]http://blog.sina.com.cn/gaiwei[/url]
9楼2008-08-01 21:09:07
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