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至尊木虫 (职业作家)

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[交流] 2014年美国FDA新批准的抗肿瘤药物已有4人参与

年年月月花相似，岁岁年年花不同。每年美国FDA审评桌案上堆积如山的报批资料和争论不休的会议，也使审评加快了速度，速度与时间在赛跑，时间就是金钱，让人们充满了希望。

2014年，美国FDA药品评价和研究中心批准了41个新分子实体和生物制品许可申请。为过去18年之最。2014年美国FDA批准的41个新药中抗感染类药物有10个，而抗肿瘤领域也不示弱，仍达到了9个新药，而且获得美国FDA的“突破性药物”认定的抗肿瘤药物有四个，分别是诺华的色瑞替尼、默沙东的派姆单抗、吉利德科学公司的Idelalisib和安进公司的Blinatumomab。

据美国调研机构visiongain公司发布的最新研究报告显示，目前全球肿瘤免疫调节药物治疗市场已达到800亿美元市场规模。国外分析家预测，2014年新批准的9个抗肿瘤药物十分看好，预测到2019年这9个新药可超过250亿美元市场规模；随着全球新药开发进程的不断加速，临床用药日趋完善，抗肿瘤药物已成为医药市场的主流品种。

2014年美国FDA批准9个的抗肿瘤药物

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1、胃癌治疗药物Ramucirumab

2014年4月21日，FDA批准了美国礼来公司的雷莫芦单抗（Ramucirumab），商品名Gyramza。药物适应症：用于治疗化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。雷莫芦单抗是特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体。从而在目前胃癌治疗贫乏的市场中增加了一个新的抗体药物。

据世界卫生组织公布的数据显示，全球每年新发胃癌约95.2万例，由于胃癌早期症状不典型、隐匿性强的特征且胃镜常规检查远未得到普及和和足够的重视，约60～80%患者就诊时已到了中晚期，手术后效果极不理想且预后极差，在缺乏有效的药物治疗手段情况下，人们对中晚期胃癌的联合治疗仍然表现出无奈，其总体平均生存时间小于1年，其5年存活率仅为5%~20%左右。从而引起了人类对抗胃癌药物的研发。

2、非小细胞肺癌治疗药物色瑞替尼

近年来，是替尼类（酪氨酸激酶抑制剂）新药管线丰收的年代。酪氨酸激酶抑制剂是近10年来脱颖而出的抗肿瘤小分子靶向制剂，研发管线中的新产品接二连三的进入临床。在学术推广与临床适应症拓宽的带动下，这一类药物表现的特异性作用，抑制了癌细胞的生长，显示出抗肿瘤化药治疗的优势。在群雄逐鹿的新药治疗领域中，预示着未来抗肿瘤药物研发的发展方向。

色瑞替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司上市，商品名Zykadia。适应症为晚期转移非小细胞肺癌（NSCLC）。数据显示，自2003年阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）上市后，随后2004年罗氏的厄洛替尼（特罗凯）上市，2011年辉瑞的克唑替尼（赛可瑞）和浙江贝达的埃克替尼上市，2013年勃林格殷格翰的阿法替尼上市，这是近几年上市的第6个治疗肺癌的酪氨酸激酶抑制剂。

色瑞替尼阻断促进癌细胞发生蛋白，适用于接受克唑替尼治疗后发生转移的ALK-阳性NSCLC患者的治疗。克唑替尼是先前唯一被批准的ALK酪氨酸激酶抑制剂，可见在抗肿瘤药的研制中靶向血管生成和血管内皮生长因子（VEGF）的药物已成为热点，抗VEGF的多靶向的激酶抑制剂陆续被批准上市。

3、抗非霍奇金淋巴瘤贝利司他

淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤（HD）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前全球约有100万非霍奇金淋巴瘤患者在药物的治疗下获得生存。尽管如此，人们对于恶性淋巴瘤仍是谈虎色变，也使恶性淋巴瘤研发管线成为重点。2014年美国FDA批准的非霍奇金淋巴瘤药物有贝利司他注射剂（Belinostat）、Idelalisib口服激酶抑制剂。

贝利司他（Belinostat）注射剂是2014年7月初通过加速审批程序获准上市，由Spectrum 公司负责上市销售，商品名为Beleodaq；贝利司他是获准用于罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗型药物。贝利司他可引起乙酰化组蛋白和其他蛋白质的累积，及细胞周期停滞和/或部分转化细胞凋亡。可优先杀伤肿瘤细胞而非正常细胞，还会抑制纳摩尔浓度的组蛋白去乙酰化酶的酶活性。III 期临床试验将评估贝利司他+ CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）较之单纯CHOP治疗的疗效和安全性，从而为罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的差异化治疗拓宽渠道。

4、治疗FL、SLL 和CLL 的Idelalisib

2014年7月23日美国FDA批准了美国吉利德科学公司的Idelalisib，商品名为Zydelig。Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制剂。临床上用于复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗，同时Zydelig和利妥昔单抗联合用药治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。P110-delta参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用，为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在ibrutinib之后又带来一个新的选择。

Zydelig不直接抑制肿瘤的生长，而是通过调节免疫系统发挥作用。在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过1.5万名新患者。随着CLL市场也逐渐扩大，将有较大的市场增长空间。

5、抗黑色素瘤药物派姆单抗

自1986年首个单克隆抗体获FDA批准上市以来，抗体类药物发展迅速，单克隆抗体已从抗恶性肿瘤、免疫性疾病逐渐扩张到哮喘、老年黄斑变性和骨质疏松等多种治疗领域。

2014年9月4日FDA首例批准了美国默沙东公司的派姆单抗（pembrolizumab）商品名Keytruda。该药物是FDA批准的首只人程序性死亡受体-1（PD-1）人源化单克隆抗体药物。适应症晚期或不可切除黑色素瘤的治疗。

6、抗白血病抗体Blinatumomab

大分子生物工程的单克隆抗体已是近年的灼热的药物。2014年12月3日美国FDA批准安进公司的BiTE单抗Blinatumomab，商品名为Blincyto。用于治疗白血病在患者中都十分罕见的费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-细胞ALL），或者其他B细胞白血病，在免疫疗法药物中可发挥独特的作用机制。

白血病新药Blinatumomab是美国安进公司2012年并购Micromet公司后获得的药物，临床研究显示，该化合物用于治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。前体B细胞淋巴细胞白血病（Precursor B-cell lymphoblastic leukemia）是一种进展迅速的白血病，临床表现为骨髓产生过多B淋巴细胞母细胞。

Blinatumomab靶向作用于B细胞表面抗原CD19，作为第一个上市的CD19抗体药物，Blincyto的上市再次给这个十分火热的癌症免疫疗法市场加温，它将会从已经被法国基因技术公司（Cellectis SA）、美国朱诺治疗公司（Juno Therapeutics Inc）、美国凯德药业公司（Kite Pharma Inc）三家公司占领的肿瘤免疫治疗市场中分得一杯羹。

7、癌症化疗止吐药Netupitant/palonosetronhydrochloride

2014年10月10日，美国FDA批准Netupitant和帕洛诺司琼（Palonosetron hydrochloride）治疗进行癌症化疗患者中的恶心和呕吐，商品名Akynzeo。Akynzeo是一种口服胶囊剂，是由两种药物固定组合组成。新药Netupitant可有效的预防癌症化疗开始后急性相和延迟相二者期间的恶心和呕吐，最长可维持缓解5昼夜的恶心症状。帕诺斯琼是2008年批准的预防癌症化疗开始后急性相期间的恶心和呕吐药物。FDA表示支持抗肿瘤化疗的支持性药物，有助于缓解患者可能经受恶心和呕吐副作用的影响，增强癌症患者战胜疾病的意志。在总部瑞士的Helsinn Healthcare S.A许可下，新泽西州Woodcliff Lake的Eisai公司获得了Akynzeo上市。

新药Netupitant是一种物质P/神经激肽1（NK1）受体拮抗剂，与其组合的帕洛诺司琼属于长效5-羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂，由瑞士赫尔森保健医疗公司（Helsinn Healthcare）研制开发，经美国FDA批准由MGIPharma公司开发上市，商品名为Aloxi。Palonosetronhydrochloride于2008年获得批准，用于预防癌症化疗开始之后急性期（24小时内）产生的恶心和呕吐。经过全球药业产业产品整合后，帕洛诺司琼已是日本卫材/大鹏旗下经营的品种，在临床应用上是最具有潜力的止吐药物。

8、靶向DNA修复酶奥拉帕尼

2014年12月21日英国阿斯利康的奥拉帕尼（Olaparib）是首批开发靶向DNA修复酶的药物之一，商品名Lynparza。该药物是通过阻断癌细胞中一种相关细胞修复的酶来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。研究表明PARPs可帮助修复DNA损伤。这种机制发挥作用的物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。BRCA1和BRCA2基因与某些侵袭性的乳腺癌和卵巢癌有关，它们编码的蛋白质参与了DNA修复，可以对抗更为广泛的卵巢癌。

随着对奥拉帕尼研究的拓宽，将通过寻找最有可能受益的患者或是将其与其他研究组合，来继续设法寻找改进PARP抑制剂的途径。适应症：有缺陷的BRCA基因晚期卵巢癌治疗；olaparib是聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，参与修复受损的DNA。批准olaparib的同时，FDA还批准了同伴诊断测试产品BRACAnalysisCDx。

9、抗黑色素瘤Nivolumab

据不完全统计，自单克隆抗体问世后，美国FDA批准的抗体治疗药物已超过50个。2014年12月22日，美国FDA加速批准百时美施贵宝的PD-1免疫检查点抑制剂Nivolumab，商品名Opdivo。临床用于其它药物无效而不可切除或转移性晚期黑素瘤治疗。

Nivolumab是一个人单克隆抗体阻断PD-1及其配体，通过对细胞上PD-1蛋白的抑制发挥作用，进而防止人体免疫系统受到黑素瘤肿瘤攻击。Nivolumab是自2011年美国FDA批准的第七只黑色素瘤药物，基于对肿瘤免疫学和分子途径了解提高的新药物陆续获得批准，正在改变严重危及生命的疾病治疗模式。

目前，FDA批准的黑色素瘤药物包括2011年批准了百时美施贵宝的特异性中和人CTLA4的全人源单克隆抗体易普利姆玛（Ipilimumab，Yervoy），默沙东的聚乙二醇干扰素α-2B（Sylatron）、2011年8月批准罗氏的威罗菲尼（Vemurafenib，Zelboraf）。2013年5月29日批准的GSK的达拉菲尼（Dabrafenib，Tafinlar）和曲美替尼（Trametinib，Mekinist）和2014年批准默沙东的派姆单抗（Pembrolizumab）。FDA此前授予Opvido突破性疗法称号，优先审查和孤儿药产品名称。给予肿瘤患者针对PD-1或PD-L1的一种抗体蛋白质，将使前两种蛋白质不会联接策略，获得了治疗癌症的初步成效。目前，百时美施贵宝对于Nivolumab的霍奇金淋巴瘤、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、血液系统等其他癌症的治疗处于研究中。

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