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《读懂天然产物系列》-9-当我和世界不一样 已有22人参与
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【文献信息】 Maslovskaya, L. A.; Savchenko, A. I.; Krenske, E. H.; Pierce, C. J.; Gordon, V. A.; Reddell, P. W.; Parsons, P. G.; Williams, C. M., EBC-219: A New Diterpene Skeleton, Crotinsulidane, from the Australian Rainforest Containing a Bridgehead Double Bond. Angew Chem Int Ed Engl 2014. 【前言】 世界是物质的，物质是由分子组成的。人之所以为人，是因为我们懂得利用这些分子，创造出建设社会主义和谐社会需要的物质，以实现伟大的中国梦/世界梦。 这些分子，最初是来源于天然产物（动物、植物、微生物、矿物等）。随后，更多由天然化合物修饰或全合成的分子渐渐进入了人们的视野。然而，nature compounds的重要性依旧不容置疑。化合物是死的，人是活的。人之所以为人，是因为我们懂得利用这些分子。将化合物与不同学科结合，便形成了天然药物化学等学科。因此，简单将天然产物化学、植物化学、天然药物化学、中药化学、海洋天然产物化学画上等号，是不妥的。本专题取名《读懂“天然产物”》，为化合物的未来应用创造更多的可能性。在此，我们诚邀各路英雄对我们多多批评指正！力求真正“读懂”每一篇天然产物化学的文献。 天然化合物之所以重要，很大程度上是在于他结构的复杂、多变。因此，发现“不一样”的结构，是天然产物化学主要目的之一。所以，当“我”和世界不一样时，决不能“那就让我不一样”。本文就是关于一篇“不一样”的化合物：一个具有桥头双键的二萜新骨架。 【文章概述】 本文从大戟科植物Croton insulari 中分离得到了四个大环二萜（EBC-1~4），并通过NMR、CD计算等方法确认了化合物结构。其中化合物1-3为已知的卡司烷(Casbane) 型二萜，化合物4具有一个新的三环[11.2.(11,13).0(4,6)]十六烷的骨架类型（小括号中内容为上标），此外，化合物4还具有一个桥头双键。鉴于桥头双键的不稳定性，作者援引Fawcett S Value的概念对化合物4的稳定性进行了一个探讨。此外，作者还推测了化合物1-4的生源途径，并对4个化合物进行了抗肿瘤活性筛选。  【亮点】 1、化合物的结构具有较强的新颖性 本文化合物虽属于二萜，但与一般的五六元环的结构不同，本文的二萜具有一个较大的环系。此外，化合物4还是一个的新骨架类型，并且最为亮点的是，化合物4具有一个桥头双键，是一个anti-Bredt system的结构。这是结构最大的亮点。（Bredt’s rule: Bredt's rule is an empirical observation in organic chemistry that states that a double bond cannot be placed at the bridgehead of a bridged ring system. 援引维基百科） 通常来讲，在桥环化合物中，桥头碳是不能形成双键的，因为桥头双键具有很大的环张力，使得化合物不稳定。当然，事实上，的确有一些，甚至不算太少的化合物也存在桥头双键的结构，如紫杉醇等。本文中，化合物4的桥头双键在一个五元环上，这是目前我找到的几篇文献中，最小的一个环系了，也许我漏查了，但五元环是一个很小的能够承受五元环的环系这点是确定的。（个人认为作者应该点明这一点，而不应该让我去一篇篇找。） 2、化合物4仅有0.94mg 从SI中可以看到，化合物4仅有0.94mg，作者愣是用着0.94mg打了谱、做了CD，还筛了活性，这是非常让我们惊讶的。这件事意味着什么，相信大家都很明白，不再多述。 3、科研的完整性 当我的世界不一样，那就让我不一样吗？ 天然化合物的魅力就是超乎人们的想象，对于这一点，化合物4还算给力。然而，超乎想象的东西必将受到质疑。化合物4 is too unique not to question its stability。作者在此借用了Fawcett S Value这个概念（参考文献见附件），对化合物4的稳定性进行了一个探讨。 Fawcett S Value是一个判断桥头双键是否能稳定存在的一个参数，主要是反映环系的大小。假设这个桥环化合物是三环[x,y,z]的环系，那么S=x+y+z。（A term S, detined by S = x+ y + z, is used in discussing the total ring size of a bicyclic system; thus, in bicyclo[3.2.l]octane, S = 3 + 2 + 1 = 6）当S=10时，甚至对于部分化合物，S=9时，化合物的环张力都还是可以承受的，但当S<8时，环张力过大，结构不稳定。具体到化合物4，其S=13，因此作者认为该化合物是可以稳定存在的。 科研的目的是解决问题，而随着一个问题的解决，自然而然的会带来跟多的问题。要解决所有问题是不可能的，但我们要把最核心的问题做一个解释。《读懂天然产物》系列过去几期中，不乏类似的例子。 《读懂天然产物系列》-3- "科研需谨慎，且读且珍惜“ ~~虎皮楠篇~~（http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=7633320&fpage=1 ）作者对分到的二聚体进行了LC-MS验证，确定了该化合物不是人工产物。 《读懂天然产物系列》-4-“变型”金刚：绝迹重生（http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=7676565&fpage=1 ）作者对得到的两个化合物的互变现象进行了研究，发现两个化合物在紫外/可见光的条件下可相互转换。 4、化合物的活性 化合物2、3具有很好的细胞抑制活性，对肿瘤细胞的IC50基本达到了10μM。在天然化合物中是很好的了。且对正常细胞NFF的IC50较大。  5、文章写作技巧 同样的科研工作，不同的人写，会呈现出不同的效果。具体到本文，上述四点固然闪亮，但论文的写作也功不可没。 本文最大的亮点当属“桥头双键”，尤其是它违背Bredt’s rule的这种“反常现象”。作者在论文写作当中，先后4次（除去abstract）提到bridgehead olefin（桥头烯烃）、anti-Bredt rule或类似词语。 第一次，题目：...... Containing a Bridgehead Double Bond 第二次，前言部分：EBC-219 (4), ..., possessing a rare naturally occurring bridgehead olefin (anti-Bredt system) 第三次，结构推导之后，探讨桥头双键稳定性时：The main feature ... creating the double-bond terminus at the bridgehead position (anti-Bredt system). 第四次，总结部分：(4) is a first to class in the rare natural product anti-Bredt arena... 文章反复提及anti-Bredt system，使读者在阅读文献的时候，不由自主的认为Bredt’s rule是《圣经》一样不可违背的，一旦违背就是不得了的事情。这给文章加分不少。自然淡化了“其实有很多化合物也具有桥头双键”这个事实。 此外，作者对Fawcett S value的探讨，也有类似作用。Fawcett S value并不是一个特别具有说服力的一个参数，但是作者花大力气探讨，也达到了“造势”的目的。当然，这只是在说作者的探讨可以有很强的强调作用，并没有否定探讨、认为只是“作秀”的意思。 --------------------------------------------------------- 当然，文章也有些许不完善的地方，主要体现在药理活性测试的部分。首先，文章对IC50的描述不是最常使用的均数±标准差，而仅仅采用了平均数的标示，并且SI中也没有原始数据，使读者对其药理实验的稳定性、可靠性产生了一定的质疑。此外，文章得出了一个化合物“对肿瘤细胞毒性更大”的结论，这仅仅是对IC50进行比较得出的，并没有进行方差分析，这在统计学上是不成立的。最后，该研究没有设置对照组，neither positive control nor negative control，也是不严谨的地方之一。 最后， 本文是关于二萜的一篇论文。通常来讲，二萜是不太容易出好文章的，但本文依旧能在angew上发表，可见，只要自己做的好，nothing is impossible。 【讨论话题】 三人行必有吾师，众人拾柴火焰高。为促进大家的交流，使本文这块“砖”能够引出更多的“玉”，本期《读懂天然产物》设置了两个讨论话题，期待大家的参与。 1、从您的研究领域来看，本文的创新性在哪里？为何能发表在angew上而非OL、四面体等？ 2、寻找“不一样”是天然产物化学的核心内容之一，而所有的“不一样”都容易招到质疑。请分享一下您曾经读过的文献，出现过哪些比较有意思的“不一样”的现象？他们是怎么对待这些问题的？ 淘帖链接：http://muchong.com/bbs/taotie.php?action=view&ttid=55868 欢迎大家订阅 上一帖链接：《读懂天然产物系列》-8-衣衫渐单（白大衣）终不悔，为伊（+1）消得人憔悴（http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=7963128&fpage=1 ） 《读懂天然产物系列》开帖篇地址：http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=7538755&fpage=1 |
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- 附件 2 : Supporting_Information.pdf
- 附件 3 : 关于Fawcett_S_value的综述-Chem_Rev.pdf
2014-10-16 20:02:06, 704.36 K
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mrdone.0907
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小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
wangkaibo123: 金币+10, 欢迎大胆质疑 2014-10-16 22:09:36
欲飞无界: 回帖置顶 2014-10-16 22:13:34
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
wangkaibo123: 金币+10, 欢迎大胆质疑 2014-10-16 22:09:36
欲飞无界: 回帖置顶 2014-10-16 22:13:34
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文章看了看，疑点如下： 1.首先我非常诧异这篇文章发在 angew 上，仅仅依靠“不多见”的“Bridgehead Double Bond” 作卖点，以及“anti-Bredt rule” 就能上angew，况且桥头双键的天然产物这个不是首例，所以能上这个德国应用化学杂志我还是非常震惊的，这构思写作能力，我只能膜拜。 2.化合物测肿瘤活性，居然没有设置positive control ，这个你说在10年前，我能接受，但是在2014年，我还是觉得很不妥啊，没positive control 现在投 JNP 都是要返修补上去，这点显示这个活性做得不专业。 3.大环二萜真的很多，这个结构无论从化合物数量，结构特征、分离方法、绝对构型鉴定 还是活性方面，个人认为新颖度欠佳。 4.这篇paper题目下方有一句“Dedicated to Professor Armin de Meijere on the occasion of his 75th birthday” 我不知道这句话，对这篇文章是否产生了积极作用。 经过google，查到“Armin de Meijere” 1939: Born in Homberg (Niederrhein), Germany, May 18，的确是75岁大寿，国际上拿过很多奖，主页上最近的一项是“Novartis Lecturer in Central Europe, Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz, 2006” ，paper很多，数据显示685篇，这个真是难以想象，看来真是一个在国际上很有影响力的化学家，所以……我想…… 附：带着这么多疑点，我又查阅了下文章通讯作者的背景：Dr. Craig M. Williams，School of Chemistry and Molecular Biosciences University of Queensland. Research Theme(s): Natural Product Total Synthesis and Molecular Design 查阅了该课题组上的publications：2006年发过一篇Angew. Chem. Int. Ed. 45, 2929-2934. 2008年发过一篇 J. Am. Chem. Soc. 130, 15262-15263，2009年有一篇 J. Am. Chem. Soc. 131, 8329.然后就是今年这篇 angew，课题组文章很多，但是级别达不到在angew JACS 上随便灌水的水平。而且这几篇大作，3篇是“天然产物全合成”类别，不是传统的天然产物提取分离机构鉴定领域，其中J. Am. Chem. Soc. 130, 15262-15263 题目是“Structure and Absolute Stereochemistry of the Anticancer Agent EBC-23 from the Australian Rainforest”，也是先分离化合物定了相对构型，接着全合成，完美高端完成绝对构型鉴定，因为是全合成，导致文章档次上升。大家都知道，仅仅依靠提取分离，结构鉴定能在angew JACS 上表的文章，凤毛麟角。 但是这篇文章仅仅一个桥头双键的二萜，发了angew ，除了诧异，我认为最大亮点之一可能是文章的写作，设局非常好，被其牵着鼻子走。 以上观点，仅仅代表个人臆想，欢迎拍砖  |
13楼2014-10-16 21:46:09
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小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
欲飞无界: 回帖置顶 2014-10-17 14:49:14
wangkaibo123: 金币+5, 观点不错，值得鼓励啊 2014-10-17 20:10:22
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
欲飞无界: 回帖置顶 2014-10-17 14:49:14
wangkaibo123: 金币+5, 观点不错，值得鼓励啊 2014-10-17 20:10:22
| 杂志是否接收一篇文章，主要看这篇文章构思得好不好，写作水平好不好，对我们杂志社有没有正面的积极作用，对于里面的数据、基础实验的设计是否存在问题，编辑普遍似乎不太在意，就像nuture接收了小保方晴子的那篇文章，编辑觉得这篇文章很有价值很有意义，在社会上很有影响力，但对她的实验数据实验设计则不太在乎，毕竟他们认为"实验结果有误的话，那是投稿者的责任，不是我们杂志社的责任，我们杂志社也是无辜的受害者“，再如柳叶刀也频繁刊出一些数据不真实的文章，再如近几年四面体刊的一些文章也没有附上SI |
19楼2014-10-17 10:48:48
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6楼2014-10-16 20:13:24
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14楼2014-10-16 22:13:30
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沙发，稳妥妥的！先看完，再评论！ 2楼2014-10-16 19:33:41
wangkaibo123
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沙发没了 3楼2014-10-16 19:36:00
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