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欲飞无界

新虫 (小有名气)

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专业: 天然药物化学

[交流] 《读懂天然产物系列》-9-当我和世界不一样已有22人参与

【文献信息】
Maslovskaya, L. A.; Savchenko, A. I.; Krenske, E. H.; Pierce, C. J.; Gordon, V. A.; Reddell, P. W.; Parsons, P. G.; Williams, C. M., EBC-219: A New Diterpene Skeleton, Crotinsulidane, from the Australian Rainforest Containing a Bridgehead Double Bond. Angew Chem Int Ed Engl 2014.

【前言】
   世界是物质的，物质是由分子组成的。人之所以为人，是因为我们懂得利用这些分子，创造出建设社会主义和谐社会需要的物质，以实现伟大的中国梦/世界梦。
   这些分子，最初是来源于天然产物（动物、植物、微生物、矿物等）。随后，更多由天然化合物修饰或全合成的分子渐渐进入了人们的视野。然而，nature compounds的重要性依旧不容置疑。化合物是死的，人是活的。人之所以为人，是因为我们懂得利用这些分子。将化合物与不同学科结合，便形成了天然药物化学等学科。因此，简单将天然产物化学、植物化学、天然药物化学、中药化学、海洋天然产物化学画上等号，是不妥的。本专题取名《读懂“天然产物”》，为化合物的未来应用创造更多的可能性。在此，我们诚邀各路英雄对我们多多批评指正！力求真正“读懂”每一篇天然产物化学的文献。
   天然化合物之所以重要，很大程度上是在于他结构的复杂、多变。因此，发现“不一样”的结构，是天然产物化学主要目的之一。所以，当“我”和世界不一样时，决不能“那就让我不一样”。本文就是关于一篇“不一样”的化合物：一个具有桥头双键的二萜新骨架。

【文章概述】
   本文从大戟科植物Croton insulari 中分离得到了四个大环二萜（EBC-1~4），并通过NMR、CD计算等方法确认了化合物结构。其中化合物1-3为已知的卡司烷(Casbane) 型二萜，化合物4具有一个新的三环[11.2.(11,13).0(4,6)]十六烷的骨架类型（小括号中内容为上标），此外，化合物4还具有一个桥头双键。鉴于桥头双键的不稳定性，作者援引Fawcett S Value的概念对化合物4的稳定性进行了一个探讨。此外，作者还推测了化合物1-4的生源途径，并对4个化合物进行了抗肿瘤活性筛选。

【亮点】
1、化合物的结构具有较强的新颖性
   本文化合物虽属于二萜，但与一般的五六元环的结构不同，本文的二萜具有一个较大的环系。此外，化合物4还是一个的新骨架类型，并且最为亮点的是，化合物4具有一个桥头双键，是一个anti-Bredt system的结构。这是结构最大的亮点。（Bredt’s rule: Bredt's rule is an empirical observation in organic chemistry that states that a double bond cannot be placed at the bridgehead of a bridged ring system. 援引维基百科）
   通常来讲，在桥环化合物中，桥头碳是不能形成双键的，因为桥头双键具有很大的环张力，使得化合物不稳定。当然，事实上，的确有一些，甚至不算太少的化合物也存在桥头双键的结构，如紫杉醇等。本文中，化合物4的桥头双键在一个五元环上，这是目前我找到的几篇文献中，最小的一个环系了，也许我漏查了，但五元环是一个很小的能够承受五元环的环系这点是确定的。（个人认为作者应该点明这一点，而不应该让我去一篇篇找。）
2、化合物4仅有0.94mg
   从SI中可以看到，化合物4仅有0.94mg，作者愣是用着0.94mg打了谱、做了CD，还筛了活性，这是非常让我们惊讶的。这件事意味着什么，相信大家都很明白，不再多述。
3、科研的完整性
   当我的世界不一样，那就让我不一样吗？
   天然化合物的魅力就是超乎人们的想象，对于这一点，化合物4还算给力。然而，超乎想象的东西必将受到质疑。化合物4 is too unique not to question its stability。作者在此借用了Fawcett S Value这个概念（参考文献见附件），对化合物4的稳定性进行了一个探讨。
   Fawcett S Value是一个判断桥头双键是否能稳定存在的一个参数，主要是反映环系的大小。假设这个桥环化合物是三环[x,y,z]的环系，那么S=x+y+z。（A term S, detined by S = x+ y + z, is used in discussing the total ring size of a bicyclic system; thus, in bicyclo[3.2.l]octane, S = 3 + 2 + 1 = 6）当S=10时，甚至对于部分化合物，S=9时，化合物的环张力都还是可以承受的，但当S<8时，环张力过大，结构不稳定。具体到化合物4，其S=13，因此作者认为该化合物是可以稳定存在的。
   科研的目的是解决问题，而随着一个问题的解决，自然而然的会带来跟多的问题。要解决所有问题是不可能的，但我们要把最核心的问题做一个解释。《读懂天然产物》系列过去几期中，不乏类似的例子。
   《读懂天然产物系列》-3- "科研需谨慎，且读且珍惜“ ~~虎皮楠篇~~（http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=7633320&fpage=1 ）作者对分到的二聚体进行了LC-MS验证，确定了该化合物不是人工产物。
   《读懂天然产物系列》-4-“变型”金刚：绝迹重生（http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=7676565&fpage=1 ）作者对得到的两个化合物的互变现象进行了研究，发现两个化合物在紫外/可见光的条件下可相互转换。
4、化合物的活性
   化合物2、3具有很好的细胞抑制活性，对肿瘤细胞的IC50基本达到了10μM。在天然化合物中是很好的了。且对正常细胞NFF的IC50较大。

5、文章写作技巧
   同样的科研工作，不同的人写，会呈现出不同的效果。具体到本文，上述四点固然闪亮，但论文的写作也功不可没。
   本文最大的亮点当属“桥头双键”，尤其是它违背Bredt’s rule的这种“反常现象”。作者在论文写作当中，先后4次（除去abstract）提到bridgehead olefin（桥头烯烃）、anti-Bredt rule或类似词语。
   第一次，题目：...... Containing a Bridgehead Double Bond
   第二次，前言部分：EBC-219 (4), ..., possessing a rare naturally occurring bridgehead olefin (anti-Bredt system)
   第三次，结构推导之后，探讨桥头双键稳定性时：The main feature ... creating the double-bond terminus at the bridgehead position (anti-Bredt system).
   第四次，总结部分：(4) is a first to class in the rare natural product anti-Bredt arena...
   文章反复提及anti-Bredt system，使读者在阅读文献的时候，不由自主的认为Bredt’s rule是《圣经》一样不可违背的，一旦违背就是不得了的事情。这给文章加分不少。自然淡化了“其实有很多化合物也具有桥头双键”这个事实。
   此外，作者对Fawcett S value的探讨，也有类似作用。Fawcett S value并不是一个特别具有说服力的一个参数，但是作者花大力气探讨，也达到了“造势”的目的。当然，这只是在说作者的探讨可以有很强的强调作用，并没有否定探讨、认为只是“作秀”的意思。

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   当然，文章也有些许不完善的地方，主要体现在药理活性测试的部分。首先，文章对IC50的描述不是最常使用的均数±标准差，而仅仅采用了平均数的标示，并且SI中也没有原始数据，使读者对其药理实验的稳定性、可靠性产生了一定的质疑。此外，文章得出了一个化合物“对肿瘤细胞毒性更大”的结论，这仅仅是对IC50进行比较得出的，并没有进行方差分析，这在统计学上是不成立的。最后，该研究没有设置对照组，neither positive control nor negative control，也是不严谨的地方之一。
   最后，本文是关于二萜的一篇论文。通常来讲，二萜是不太容易出好文章的，但本文依旧能在angew上发表，可见，只要自己做的好，nothing is impossible。

【讨论话题】
   三人行必有吾师，众人拾柴火焰高。为促进大家的交流，使本文这块“砖”能够引出更多的“玉”，本期《读懂天然产物》设置了两个讨论话题，期待大家的参与。
1、从您的研究领域来看，本文的创新性在哪里？为何能发表在angew上而非OL、四面体等？
2、寻找“不一样”是天然产物化学的核心内容之一，而所有的“不一样”都容易招到质疑。请分享一下您曾经读过的文献，出现过哪些比较有意思的“不一样”的现象？他们是怎么对待这些问题的？

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