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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 药物制剂长期稳定性试验是否需要关注显著变化？是否只需关注符合质量标准？
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dingjinglvde

木虫 (正式写手)

[求助] 药物制剂长期稳定性试验是否需要关注显著变化？是否只需关注符合质量标准？

ICH等加速试验都关注显著变化，但长期稳定性试验是否也需要关注显著变化？还是只需关注符合其质量标准？
如制剂长期稳定性后期含量可能下降超过5%，但所有项目均符合标准规定，符合预期趋势；此时是否需要调查？又该如何调查？
中国药典凡例中说，“如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。”此意是否是说，长期稳定性和留样只需关注标准规定，无需关注显著变化？
国外药典和法规是否有类似规定？（如有，请提供来源出处。）
请大家帮忙解惑，谢谢。
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1楼 2013-11-26 10:51:34
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回帖支持 ( 显示支持度最高的前 50 名 )

dingjinglvde

木虫 (正式写手)
引用回帖:
4楼: Originally posted by hbluckystar951 at 2013-11-26 16:48:22
学死了，  含量下降5%， 杂质早就超标了。

举个例子，翻中国药典时发现头孢尼西钠有关物质规定总杂质不得过5.0%，聚合物不得过0.4%，还有残留溶剂等等，含量是83.2~97.0%，注射用头孢尼西钠含量限度是90.0~110.0%，是要按装量算的，要乘以一个系数，并且注射剂的装量基本都是多装一点的，这个系数还会放大含量的差异；有关物质限度同原料药；你说有没有可能制剂含量下降5%，有关物质还不超标的？（有关物质不一定能检出所有的降解杂质，而且有些降解杂质量可能很小，在积分的时候已经忽略不计了，不参与有关物质计算了。）当然也可能是我想多了，比较极端，只是怕遇到这样的情况，才来请教的，谢谢。
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5楼2013-11-26 17:24:28
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普通回帖

gwmgyp

版主 (知名作家)

搬砖将

优秀版主优秀版主

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
dingjinglvde: 金币+1, ★有帮助, 我知道要关注杂质变化，主要是如果杂质变化不明显，而含量变化明显的时候，该怎么办？ 2013-11-26 12:31:37
任何药品做稳定性研究的目的不仅仅是看检测结果是否符合所制定的质量标准，观察其各项检测指标的变化是必须的，还有未知杂质是否会出现，是什么，有无基因毒性等等很多未知的东西太多，这些一定要观注，后期批产时的资料应补充相应的内容。
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gwmgyp
2楼2013-11-26 11:23:33
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yi_wang

铁杆木虫 (著名写手)

roye

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
dingjinglvde: 金币+1, ★有帮助, ICH Q1我看的次数也不少了，只是基本上都是讲加速出现了显著变化怎么办，没涉及到长期是否调查显著变化，只是根据长期数据确定有效期，如果是作为一个QC人员，显著变化是否进行调查，如何调查？ 2013-11-26 12:34:51
稳定性试验如果出现显著变化应该都需要关注。
ICH有相关文件，找了一篇 给你参考。
http://wenku.baidu.com/view/31e444de5022aaea998f0f53.html
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哥泡的不是论坛,是寂寞....
3楼2013-11-26 11:37:22
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hbluckystar951

金虫 (初入文坛)
学死了，  含量下降5%， 杂质早就超标了。
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4楼2013-11-26 16:48:22
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bully_zhu

木虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
dingjinglvde: 金币+1, ★有帮助, "评价是否会对药物的安全、有效产生影响"，是否需要杂质毒理试验等？如何评价？ 2013-11-27 09:47:55
质量不是检测出来的，检测结果是为了帮助我们分析的，不管是显著性的变化，或者因为含量变化，引起的杂质的变化，都要进行综合评价，评价是否会对药物的安全、有效产生影响，这样才能说服审评专家。否则，你自己都不能说服自己的话，根本别想过审评的。现在的研发是你再怎么做都不为过，关键是如何把握那个度。
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宠辱不惊,看庭前花开花落.去留无意,望天上云卷云舒
6楼2013-11-27 09:06:51
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dingjinglvde

木虫 (正式写手)
引用回帖:
6楼: Originally posted by bully_zhu at 2013-11-27 09:06:51
质量不是检测出来的，检测结果是为了帮助我们分析的，不管是显著性的变化，或者因为含量变化，引起的杂质的变化，都要进行综合评价，评价是否会对药物的安全、有效产生影响，这样才能说服审评专家。否则，你自己都不 ...

我知道质量不是检测出来的，也知道QbD，但是很多时候，药品本身的性质就决定了其稳定性，没有很好的设计来提高。含量的小范围的波动（10%以内）对药品的疗效（血药浓度）没有什么显著的差异，所以大部分制剂的含量范围都是很宽泛的。要求是要严格控制杂质的限度，但主要还是研究杂质的来源，确定一个合理的限度，有时候也是比较大的，杂质的多少（小范围）也不一定对安全性产生很大的影响，大部分都缺少杂质的毒理数据，所以很不明确。“现在的研发是你再怎么做都不为过，关键是如何把握那个度。”我是很同意的，只是有的时候，很多研发人员都喜欢过度研究，把没有明显意义的事做的很完美，这都是被有些专家给逼出来的，浪费时间和人力物力财力。我一直推从“不值得做的事就不值得做好”，只是我有时候也不知道哪些值得做好。
我问这个问题，就是怕有些专家会提出这个问题，如果出现了这类问题，质量是否还是算可控的？我们该如何去调查、评估对安全性有效性的影响？
谢谢交流。
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7楼2013-11-27 10:10:36
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dingjinglvde

木虫 (正式写手)
补充一点，我主要还是针对仿制药来说的。
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8楼2013-11-27 10:14:11
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rainbownmuch

新虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
dingjinglvde: 金币+1, ★有帮助, 有道理。就怕含量下降，跟有关物质变化结果相差甚远。 2013-11-28 14:08:47
下降5%，肯定是要了解这5%变成了什么，不可能其他指标都没变，就含量下降了，如果真是这样，那方法就有问题了，只要研究清楚了是什么原因下降的，下降的部分都变成了什么，才有可能让审评老师认可。
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9楼2013-11-27 10:40:30
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hbluckystar951

金虫 (初入文坛)
引用回帖:
5楼: Originally posted by dingjinglvde at 2013-11-26 17:24:28
举个例子，翻中国药典时发现头孢尼西钠有关物质规定总杂质不得过5.0%，聚合物不得过0.4%，还有残留溶剂等等，含量是83.2~97.0%，注射用头孢尼西钠含量限度是90.0~110.0%，是要按装量算的，要乘以一个系数，并且注射 ...

显著性变化是和T0时间点比较，不能把原料和制剂一起比较，含量下降5%， 杂质必然上升，即便总杂质没超，单个杂质也可能会超。有关物质的方法如果不能检测出潜在的降解杂质，那是方法有问题。
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10楼2013-11-27 10:44:14
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