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药明康德

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[交流] GPCR（G蛋白偶联受体）引领新药研发已有6人参与

全球新药频出的黄金时段已经过去，新药研发难度日渐加大，究其原因是人们对药物作用靶标的成药性还缺乏深入的认识。    　



当前国际新药研发进入低谷，但全球20种最畅销的12种药物都是以GPCR（G蛋白偶联受体）为作用靶标的，每年的销售总额高达2000亿美元。日前，出席以“GPCR与重大疾病——研究与应用”为主题的第413次香山科学会议的专家认为，虽然其他药物作用靶标问题频出，但以GPCR为靶标的药物研发却一枝独秀，引领着全球新药研发事业。



最重要的药物作用靶标库



GPCR  是一个庞大的跨膜蛋白受体家族，目前已经发现800多个成员。GPCR广泛参与感知、生殖、发育、生长、神经和精神等多种生命活动以及内分泌以及代谢等多种生理过程；同时，与糖尿病、心脏病、肿瘤、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等重要疾病的发生、发展及治疗密切相关。基于GPCR在生理病理过程中的重要生物作用，这一蛋白家族也是目前最重要的药物作用靶标库，超过50%的临床用药物以及正在研发中的药物都作用于GPCR。



会议执行主席、同济大学裴钢院士说，GPCR的研究已成为现代生物学，尤其是转化医学研究的热点和前沿领域。中国老一辈科学家曾在GPCR的生物学、药理学及其新药研发方面作出重要贡献，陆续回国的中青年科学家近年来也在GPCR研究上取得了众多令人瞩目的成就，为我国全面开展GPCR与重大疾病关系基础研究以及新药研发奠定了良好的基础，但仍有许多关键科学问题亟待解决。



会议执行主席、北京大学肖瑞平教授认为，GPCR是目前最为成功的药物靶标来源，40%～50%的临床用药都作用于GPCR及其信号传道通路，曾先后有9次诺贝尔奖授予了GPCR领域的重要科学发现。但目前我们对GPCR的结构与功能、信号通路及其调控机制等的了解还十分有限，仍有一半以上的GPCR为配体未知的孤儿受体，其生物学功能仍不明确，因此，发现这些受体的内源性配体，鉴定它们在生理病理条件下的生物学功能，对药物靶标的发现和新药开发意义重大。



带来前所未有的机遇



会议执行主席、中国科学院上海药物研究所蒋华良研究员说：“GPCR是药物研发的‘常青藤’靶标，将催生新一代药物研发的策略、方法和技术，也给生命科学、化学等的创新发展带来了前所未有的机遇，GPCR是改变目前新药研发窘境的切入点。”



会议执行主席、华东师范大学刘明耀教授主要研究GPCR在肿瘤发生、发展和转移中的作用，以期能为肿瘤的基础研究提供理论支持并最终找到防治肿瘤的新药靶标。刘明耀说，GPCR是细胞外信息向细胞内传递过程中的重要中间体，发挥着十分重要的作用，GPCR参与了大部分的生理和病理过程。研究发现，GPCR在癌症的发生和转移中起到关键作用，这将有望帮助研究人员最终鉴定出防治肿瘤生长和肿瘤复发的新药。



华中科技大学同济医学院汪道文教授介绍，GPCR在心血管疾病的发生发展过程中发挥着重要的作用，如肽类受体在心脏、血管和肾脏的发育，心血管稳态调节和心血管疾病中有重要影响，直接参与炎症和血管内皮以及心血管重构等。通过研究和阐明GPCR多态性与心血管疾病的关系，对于开发新的心血管病治疗药物和实现个体化治疗，提高我国心血管病防治水平有着积极的意义。



北京大学深圳研究生院许晓春教授认为，GPCR代表着理想的新药筛选靶点，其筛选策略是：利用现有的成功药物靶点寻找更有效、更理想的药物；利用现在已经开发并确定功能，但尚未有药物开发的GPCR受体；利用通过基因组学确定的孤儿GPCR受体，通过寻找其内源性配体来开发新药。



蒋华良强调，全球新药频出的黄金时段已经过去，新药研发难度日渐加大，究其原因则是人们对药物作用靶标的成药性还缺乏深入的认识，即在没有充分认识药物作用靶标的生理、病理和病理功能及其调控规律的情况下，就仓促开展新药研发。针对GPCR的药物研发具有广阔的天地，GPCR过去是，现在是，今后还将是新药研发的最好的靶标。



与会专家指出，GPCR的结构解析乃是当今蛋白质科学研究领域最关键的重大科学问题之一，它们结构的解析不但是挑战性的蛋白质科学的难题，更是新药设计的迫切需求。GPCR的结构是揭示信号跨膜传导机制最重要的突破，它的影响将遍及整个细胞生物学与药物开发领域。GPCR结构的解析、孤儿受体的功能研究及在此基础上的新配体发现研究，不但有利于解决重大生命科学问题，而且与人类健康、生物医药产业发展密切相关，是生物医学基础研究、转化研究以及创新药物发现的重大前沿领域。

作者:潘锋  来源:科学时报

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